瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用

专家共识：瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用利用FibroScan实施的瞬时弹性成像技术（TE），代表了一系列用于评估肝脏纤维化程度的非侵入性检查工具。由于具有易于操作、快速评估、安全性和耐受性高的特点，自2008年进入澳大利亚以来，该技术得以迅速推广和使用。虽然TE及其他非侵入性检查应用广泛，但目前尚无指导如何使用这些工具以及理解检查结果的指南，导致对结果的解读缺乏调整，临床管理上也缺乏共识。澳大利亚肝病协会（ALA）在墨尔本2013年澳大利亚胃肠病学周（AGW）上发布了TE用于临床实践的专家共识，该共识包括了对文献的综述及专家推荐。围绕TE的使用，该共识为临床医生总结了近期发表的数据，并尝试总结TE的实践指南。一、瞬时弹性成像技术（TE）的实施1.获得可靠的评估是基础一次可靠肝脏弹性扫描（TE）评估应满足以下三个特征：（1）最少测量10次；（2）操作成功（“激发”）率≥60%；（3）IQR/中位数比值（IQR/M）≤0.3。通常认为，10次激发均未获得读数即为TE检测失败。TE失败的发生率为2.1-3.1%，而不可靠的读数约占检测的16%。与不可靠读数相关的独立变量有：BMI≥30kg/m2，操作者经验小于500次检测，年龄≥52岁，女性，系统性高血压及2型糖尿病。整体而言，每5次TE评估，即有一次是不可靠的，体现了该技术的局限性。2.多一个探头，多一分准确为了使评估结果更加可靠，不同型号的探头（S、M、XL）应运而生。这些探头的传感器频率和检测深度存在差异。显然，当患者皮肤到肝脏被膜的距离（SCD）超过探头检测深度低值时，探测范围即存在部分非肝组织，带来检测结果的偏差。M型与XL型探头的比较：型号传感器检测深度适用BMI范围备注M3.5MHz25-65mm30kg/m2仅有8%处于该BMI范围的患者SCD25mmXL2.5MHz35-75mm35-40kg/m2超过50%处于该BMI范围的患者SCD25mmSCD：皮肤到肝脏被膜的距离。上表可见，BMI与SCD并不完全对应。研究显示，若可按需选择M和XL探头，则超过90%的成年人可获得可靠的TE评估。另有研究认为XL探头检测获得的肝脏硬度测量（LSM）值较M型探头低约1.4kPa。3.IQR/M是保证TE评估的可靠性由IQR/M（中位数）及LSM的检测值决定。当IQR/M3.0且LSM中位数≥7.1kPa时，其准确性低于全部人群，应考虑为“可靠性差”；而当IQR/M≤1.0时，无论LSM值如何，结果都高度可靠。4.TE操作训练（1）操作者经验不足（500次检测）与LSM检测失败及读数不可靠独立相关；（2）适当的训练+一定的经验=可靠的操作；（3）目前澳大利亚尚无TE规范的培训项目及证书。5.TE与禁食（1）早期Fibroscan在非禁食状态下实施；（2）近期研究证实，食物摄入影响肝脏硬度值；（3）摄食影响肝脏硬度影响的机制不完全清楚，可能受进食后门静脉压力的变化及肝动脉血流的影响；（4）餐后LSM增加可能与肝纤维化的分级有关：肝纤维化程度越高，餐后LSM增加越多；（5）无论肝纤维化分级如何，进食后120分钟，所有患者LSM可回复到基线水平。6.结果解读很关键（1）TE检测肝脏硬度值范围为1.5kPa-75kPa；（2）TE检测的可靠性由肝活检作为参考标准，而肝活检结果也可能有误，且与LSM的失误相互独立，因此TE评估肝脏纤维化阶段的敏感性和特异性可能被低估；（3）由于组织学评价肝纤维化反映的是局部的纤维化和结构紊乱，采用分类打分系统描述，因此与之对应的采用TE获得的LSM分期各阶段，其四分位区间会存在重叠；（4）目前上没有广泛接受的TE结果解读方式，大多数中心依据已发表的针对特定病因的“截断值”进行判定；（5）TE的价值更多在于预测临床硬终点——死亡、失代偿、门脉高压并发症、肝细胞癌等，而非区分早期肝纤维化的各个阶段；（6）任何特定的LSM都有可能处在肝纤维化的各个阶段，可能性大小有别而已；（7）对TE结果的理解应联系临床，当结果与临床映像不符时，另一种非侵入性检查或肝活检可能会带来获益；（8）正确解读TE，还应熟知除肝纤维化外可能影响LSM的变量：肝脏炎症、胆汁淤积、肝淤血及其他可能造成肝纤维囊压力升高的因素。而肝脏脂肪变性的影响还存在争议。7.共识推荐（1）应当根据现有指南相一致的标准程序实施TE检查：患者仰卧位，右上肢充分外展；（2）参考检测位点为腋中线，肝浊音上界下第一肋间隙。呼吸相可能与检测相关，应加以考虑；（3）患者应当在检查前禁食2小时以上；（4）M型探头适用于大多数患者，但对于皮肤-肝脏被膜距离25cm的患者，XL型探头更加理想；（5）一次可靠的评估，应具备IQR/M≤0.30。同时强烈建议最少进行10次有效激发。成功率应达到60%的支持证据并不强烈，但为了与国际标准一致，也出于研究的目的，最好能够满足；（6）医师和技师都能够很好的实施TE检查，但学习曲线存在不同。操作者经验是决定TE准确性的一个因素，或需要500次检查后才能熟练掌握；（7）结果解读应注意到肝活检与非侵入性技术（如TE）间的固有误差。LSM应当作为提示肝纤维化严重性的指标，理想的结果应以可能表示，而非确定。考虑到早期肝纤维化阶段存在重叠，反对使用“正常”、“无纤维化”等表述，更准确的表达应为“无或很轻的纤维化”。LSM需要联系临床进行考虑；（8）TE/其他非侵入性工具和肝活检应当有机结合起来加以利用，从而使慢性肝病患者得到安全、准确和及时的评估；（9）报告应包括独立分析检测质量所需的详细数据，最好包括检测位点、探头类型、有效激发的次数、LSM的中位数、IQR、IQR/M、禁食状态及ALT。二、TE在慢性丙型肝炎中的应用HCV感染患者出现肝硬化预后不佳，其肝纤维化的程度可预测肝病相关的终点，同时也是抗病毒治疗的指征之一。目前的EASL指南推荐TE用于评价CHC患者肝纤维化程度，并指出联合血液学检查和肝脏弹性扫描可减少肝活检的使用。1.TE在HCV诊断中的应用TE诊断肝硬化的表现优于诊断肝纤维化。对TE而言，识别≥F2的肝纤维化（“显著纤维化”）是一个挑战。一项近期研究显示，当截断值为7.1-8.6时，TE诊断显著纤维化（≥F2）的正确率为69%-83%。在一项纳入300例HCV患者的研究中发现，TE对肝纤维化判定的失误多在F1和F2之间，只有极少数将进展期纤维化错误分类到F0-1。当IQR/M在0.21，而非0.3时，TE的准确性可进一步提高。2.TE用于判断HCV的预后已有大量研究证实了LSM与生存的相关性，利用TE可对HCV患者发展为HCC的风险进行分层。在一项日本的研究中，LSM在10-15kPa、15-20kPa、20-25kPa及25kPa时，其患肝癌的风险分别是LSM10kPa患者的17、21、26和45倍。此外，对HCV患者，总体生存也与肝脏硬度呈负相关。选择截断值为21kPa，可作为门脉高压并发症的预测因素，但并没有截断值可以判断患者食管静脉曲张的程度，进而通过一级预防获益。因此，内镜检查仍然不可或缺。越来越多的研究提示，脾脏硬度或LSPS评分（肝脏硬度值×脾脏直径/血小板比值）可用于评估门脉高压及其并发症。对HCV患者连续进行肝脏硬度扫描可预测整体生存。三类患者3年死亡/移植率≤1.2%：①无论对抗病毒治疗的应答如何，LSM≤7kPa；②LSM≥7kPa，但获得SVR；③LSM≥14kPa，变化1kPa/年。对LSM≥14kPa，且3年没有增加，或LSM在7-14kPa之间，但变化≥1kPa/年，则肝病相关致死率为6.6-10.4%。无疑，对于基线LSM≥14kPa，且在随后3年有任何增加，其肝病相关的致死率都是最高的（21.4%）。3.瞬时弹性扫描的局限性坏死性炎症对HCV患者LSM的影响仍存在争议。Tapper等人一项肝活检对照的研究提示，对活检证实F0-2级肝纤维化的HCV患者，ALT与LSM存在明显的相关性，ALT明显升高的患者，被TE误判为肝硬化的可能性增加。中到重度的肝脏脂肪变性也可能影响到TE的分数，但各项研究结果并不一致，通常认为脂肪变性不会影响肝硬化的诊断。4.共识推荐（1）TE有助于临床医生为CHC患者做出治疗决定和选择，但应考虑到影响TE实施的不利因素；（2）对于未进行肝活检的HCV感染患者，均应进行TE或其他可靠的非侵入性检查；（3）关于重复LSM评估的时间间隔尚无定论，多数研究在等待CHC治疗的监测期间每1-2年检查一次；仅有少量研究支持TE能可靠觉察疾病进展；（4）对显著肝纤维化（≥F2），目前建议的截断值（6.8kPa-8.8kPa）具有很高的阳性预测值（83-97%），但阴性预测值的变化很大（23-85%），因而升高的LSM更有助于确认≥F2的肝纤维化，而非排除。限制TE鉴别F1、F2的因素有很多，其中也包括早期肝纤维化时肝活检本身的局限性；（5）对于进展期肝纤维化（≥F3），截断值在9-10.8kPa时，PPV和NPV分别为71%-89%和78%-95%；（6）对肝硬化目前建议的截断值（11.9-14.8kPa），其阳性预测值在52%-85%，因此当LSM大于这些截断值时，仅靠LSM不足与确认出现肝硬化。然而，这些截断值的阴性预测值很高（≥95%），可以很好的排除肝硬化；（7）治疗决策不应仅依靠LSM；（8）目前尚无数据支持在决定CHC疗程时，使用TE进行评估。当前指南推荐避免对基因1型肝硬化患者进行应答指导下的治疗。因此该决策需要个体化；（9）TE可能会过度估计疾病早期ALT升高患者的肝纤维化程度。对TE结果的解读应联系ALT，尤其对于ALT显著升高的患者；（10）有证据提示TE可能改进肝硬化患者预后的分层，优于肝活检或Child-Pugh/MELD评分，但还需要进一步纵向研究证实。三、TE在慢性乙型肝炎中的应用澳大利亚和美国的指南并没有特别强调LSM或其他非侵入性技术在慢乙肝管理中的应用。然而，近期欧洲及英国发布的NICE指南，都包括了管理特定HBV患者时，常规进行LSM评估。EASL指南承认，利用非侵入性标志评估和随访HBV患者需要进一步研究，但强调，“对于未行肝活检而启动治疗的患者，非侵入性方法用于评估纤维化的程度，确认和排除肝硬化非常有用。”1.肝脏弹性扫描在HBV中的诊断价值TE在HCV感染患者中得以广泛研究，但HBV患者则相对较少。来自巴黎的研究团队直接比较了LSM在CHB和CBC患者中的诊断价值，发现LSM在判断显著肝纤维化（F≥2）、进展期肝纤维化（F≥3）及肝硬化（F=4）方面在二者中无异。2.TE的局限性TE的局限之一在于无论纤维化分级如何，肝脏硬度测量随ALT升高而增加。一些学者建议根据ALT升高的变化对截断值进行优化，并提出一些灰色地带，例如ALT正常，而LSM在6.0-9.0kPa之间，或ALT升高（1-5ULN）,且LSM在7.5-12.0kP之间，建议这些患者行肝活检。然而另一些声音却反对采取ALT指导下的截断值。Cardoso通过一项单中心的研究提出，尽管总体上ALT和LSM存在正相关，但对于是F0/F1及F3/F4的患者，无论ALT正常还是升高，其LSM无显著差异。对进展期肝纤维化和肝硬化HBV患者，ALT的变化不改变LSM的曲线下面积。因此，ALT特异性的截断值并不能改变TE在诊断方面的价值。3.监测HBV疾病进展或缓解虽然有大量研究观察到抗病毒治疗后，CHB甚至肝硬化患者出现不同程度的LSM的下降，然而大多数研究缺乏肝活检的对照，而有配对活检的两项研究证实，LSM下降与坏死性炎症的改善有关，而非纤维化程度，用LSM评估治疗过程中纤维化改善并不可靠。对于非活动性携带者，TE也是一有利的工具，协同生化、病毒学及临床评估对患者进行监测，并筛选出最需要进行肝活检的对象。4.共识推荐（1）对于不进行肝活检的慢乙肝患者，推荐TE（或其他非侵入性检查）作为决定个体肝纤维化程度的初始评估；（2）推荐启动抗病毒治疗，但未行肝活检的患者进行TE（或其他非侵入性检查），以确定基线L