肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学-m

肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学Onco-cardiologyandCardio-oncology江苏省人民医院肿瘤科黄香肿瘤幸存者的心脏毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍）•在肿瘤幸存者的长期随访中，心血管并发症的发生率远高于对照组ArmstrongGT,OeffigerKC,ChenYetal.J.Clin.Oncol.31(29),3673–3680(2013)肿瘤细胞死亡心血管疾病肿瘤治疗•化疗•放疗•靶向治疗•免疫治疗血管毒性•高血压•血栓形成•外周血管疾病心脏毒性•左心功能不全•心脏衰竭•心律失常•心肌炎•心包疾病肿瘤所致心脏病变•心脏转移•恶液质所致心脏淀粉样变性•类癌心脏病心脏肿瘤•黏液瘤•脂肪瘤•横纹肌瘤•肉瘤•原发性淋巴瘤发生肿瘤和心血管疾病共同危险因素•遗传易感性、肥胖、吸烟、高脂血症、糖尿病、久坐、老年预防和治疗•A:Accessment;Aspirin;ACEI•B:blood-pressureconctrol;Beta-blocker•C:Cholesterollowering,Cigarettecessation•D:Diet;Doseofchemotherapy;Diabetesmanagement•E:Exercise;Echocardiography肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学内容提要•肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义•可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物•心脏毒性的监测•心脏毒性的管理常见心脏不良事件•蒽环类、单抗、TKI、烷化剂、紫杉醇类左心功能不全和心脏衰竭•氟尿嘧啶类、铂类、VEGF抑制剂、放疗心肌梗死•VEGF抑制剂恶性高血压•VEGF抑制剂肺栓塞•蒽环类、氟尿嘧啶类、单抗、TKI、烷化剂、铂类、紫杉醇类等恶性心律失常和QT间期延长常见心脏不良事件•蒽环类、单抗、TKI、烷化剂、紫杉醇类左心功能不全和心脏衰竭•氟尿嘧啶类、铂类、VEGF抑制剂、放疗心肌梗死•VEGF抑制剂恶性高血压•VEGF抑制剂肺栓塞•蒽环类、氟尿嘧啶类、单抗、TKI、烷化剂、铂类、紫杉醇类等恶性心律失常和QT间期延长抗肿瘤药物心脏毒性定义•抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。•具有以下一项或多项特征：–LVEF降低的心肌病，整体功能降低或室间隔运动显著下降;–有充血性心力衰竭相关症状;–充血性心力衰竭相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等;–LVEF较基线值降低至少5%至绝对值＜55%，伴有充血性心力衰竭症状或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，不伴随症状或体征。药物发生率（%）药物发生率（%）蒽环类（剂量依赖性）烷化剂-阿霉素-400mg/m2-550mg/m2-700mg/m23-57-2618-48-环磷酰胺7-28-表阿霉素（900mgm2）0.9-11.4-异环磷酰胺10g/m212.5-16g/m20.517-去甲柔红霉素（90mg/m2）5-18蛋白酶抑制剂-脂质体阿霉素（900mg/m2）2-舒尼替尼2.7-19单抗-帕唑帕尼7-11-曲妥珠单抗单药时为3-8%，与蒽环类联用时可达27%-索拉非尼4-8-贝伐珠单抗1.6-4-拉帕替尼0.2-1.5-帕托珠单抗0.7-1.2-伊马替尼0.2-2.7抗微管药物-多西他赛2.3-13-紫杉醇1辅助化疗常用方案（1/3）方案剂量用药时间及周期AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4方案剂量用药时间及周期AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12EC-wP表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12辅助化疗常用方案（2/3）剂量密集型EC-P（所有周期均预防性应用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4剂量密集型AC-P（所有周期均预防性应用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4方案剂量用药时间及周期AC多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1EC表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1TC多西他赛（T）75mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1方案剂量用药时间及周期辅助化疗常用方案（3/3）方案剂量用药时间及周期TAC（所有周期均预防性应用CSF）多西他赛（T）75mg/m2d11/21d×6多柔比星（A）50mg/m2d1环磷酰胺（C）500mg/m2d1FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d×3表柔比星（E）100mg/m2d1环磷酰胺（C）500mg/m2d1序贯多西他赛（T）80-100mg/m2d11/21d×3复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案方案剂量用药时间时间及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d或80mg/m2d11/7d多西他赛75mg/m2d11/21d白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2d11/21d或100～150mg/m2d1、8、151/28d卡培他滨1000mg/m2，bidd1～141/21d吉西他滨1000mg/m2d11/7d长春瑞滨25mg/m2d11/7d表柔比星60～90mg/m2d11/21d多柔比星60～75mg/m2d11/21d复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案方案剂量用药时间时间及周期TX多西他赛（T）75mg/m2d11/21d卡培他滨（X）1000mg/m2，bidd1～14NX长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他滨（X）1000mg/m2，bidd1～14NP长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d顺铂（P）75mg/m2分d1～3GP吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d顺铂（P）75mg/m2分d1～3GP吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d卡铂（P）AUC2d1、8常用化疗药物心脏毒性的表现和机制蒽环类•剂量依赖性、进展性、不可逆性•临床表现：–急性：主要表现为心脏节律失常，患者心电图的变化有非特异性的ST段抬高、T波异常或Q-T间期延长等，患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。–慢性：常发生在化疗结束1年内，临床最为常见，主要表现为左心室功能障碍。–迟发性：常在化疗1年后或数年后发生，主要表现是由于心肌纤维数量减少，肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等。机制：•蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基，增加氧化应激，导致DNA、蛋白及脂质的损害•导致心肌细胞的钙超载•导致心肌细胞线粒体损伤•导致心肌细胞凋亡Vejpongsa,P.andE.T.Yeh(2014).JAmCollCardiol64(9):938-945.曲妥珠单抗•全球第一个临床使用的针对ErbB2受体的人源化单克隆抗体•曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。•主要表现为无症状性LVEF下降及慢性心力衰竭。ERBB2蛋白存在于心肌细胞上，调控着心脏对于应激的反应。ERBB4与ERBB2蛋白发生交联二聚体化，抑制其下游信号传导通路，可导致心肌细胞凋亡Cote,G.M.,etal.(2012).NEnglJMed367(22):2150-2153.内容提要•肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义•可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物•心脏毒性的监测•心脏毒性的管理超声心动图•优点：–简单经济–可评估LVEF、瓣膜和心包–无射线和造影剂暴露•缺点：–观察者误差–晚期心脏结构不可逆改变其他影像学检查临床表现超声心动图心脏MRI心脏CT核素心肌显像冠脉疾病/+++++++左心收缩性功能障碍+++++++/++++左心舒张性功能障碍++++/++心肌纤维化/++++//瓣膜疾病++++++//心包疾病++++++/心肌炎/++++//心肌细胞活性判断/+++/++++筛查•什么样的病人可能出现心脏毒性？诊断•早期发现和监测心脏毒性干预•何时给予预防和治疗？判断预后•什么样的病人可能出现不良预后？精准诊疗生物标志物•cTnI（心肌肌钙蛋白）•BNP（B型脑钠肽）•MPO（髓过氧化物酶）•H-FABP（心型脂肪酸结合蛋白）、GPBB（糖原磷酸化酶同工酶脑型）等心肌肌钙蛋白（cardiactroponin，cTn）•特异性分布于心肌细胞中，心肌损伤后释放入血，4h后开始升高，持续7～14d。•接受高剂量化学药物治疗后72h内可出现cTn升高而不伴随明显的临床症状。703位肿瘤病人cTnI检测超声心动图每周期化疗后3天化疗前最后1次化疗后1月最后1次化疗后1月3月6月12月高剂量化疗Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.•cTnI可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志物。–cTnI阳性提示化疗可能导致心脏毒性损伤（敏感性为84%）–cTnI持续阴性提示心脏毒性损伤可能性极低（敏感性为99%）n=63n=145n=4950.08化疗后3天化疗后1月84%(p0.001）37%(p0.001）1%Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.251位乳腺癌病人cTnI检测超声心动图每周期治疗后治疗前治疗结束后1年内每3月复查之后每半年复查曲妥珠单抗为基础的治疗治疗前•曲妥珠单抗诱导性心脏毒性(TIC)定义：LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)治疗期间每3月复查发生TIC停止曲妥珠单抗治疗给予依那普利+卡维地洛治疗心衰治疗期间前3月每月复查Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.•接受曲妥珠单抗治疗的251例乳腺癌患者中，心脏毒性(TIC，LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)发生率为17%；其中62%伴有cTnI升高；•与cTnI阴性相比，cTnI阳性（0.08ng/ml）患者TIC发生率更高（62%vs5%，p0.001）。•60%的TIC患者在停药和给予依那普利和卡维地洛治疗后LVEF可恢复（LVEF上升50%）。没有恢复的病人均伴有TnI升高。•cTnI阳性是TIC和LVEF不能恢复的唯一独立预测因子（HR=22.9;95%CI,11.6to45.5;P001和(HR,=2.88;95%CI,1.78to4.65;P001)Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.B型脑钠肽(BNP)与N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)•心室肌细胞合成的BNP前体(proBNP)经酶切生成氨基末端-proBNP(NT-proBNP)和BNP，并释放入血。心力衰竭时，心室体积增大或压力增加促使心肌细胞分泌大量BNP和NT-proBNP，其血清水平与LVEF及心力衰竭程度有一定的相关性。•119名接受蒽环类治疗的病人中，11名（10.1%）在1年随访期内出现心脏事件；•在发生心脏事件的病人中，每周期蒽环类治疗前和治疗后24小时内BNP水平明显高于无心脏事件病人；•所有发生心脏事件的病人在心脏事件发生前至少出现过1次BNP100pg/ml；•BNP可作为蒽环