帕金森病的治疗

四川省康复医院四川省八一康复中心帕金森病与神经调控中心邵明博士、主任医师帕金森病的治疗临床表现:震颤肌僵直运动迟缓姿势步态障碍帕金森病PD运动症状MotorSymp.延缓疾病进展DelayProgression预防运动障碍PreventDyskinasia神经保护特性NeuroProtection情绪和抑郁症状DepressiveSymptom帕金森病治疗目的帕金森病的治疗目标第一目标:保持或恢复工作能力。针对年轻的、早期的帕金森病患者的治疗目标,这类患者按H—Y分期多处于I期和II期；第二目标:保持或恢复生活自理能力。针对中晚期帕金森病患者的最低治疗目标.这类患者按H—Y分期多处于III期；第三目标:减轻痛苦，延长生命。对晚期帕金森病患者的最低治疗目标.这类患者按H—Y分期多处于IV期和V期抗帕金森病的药物一、抗胆碱能的药物：如安坦二、金刚烷胺三、复方左旋多巴美多巴、息宁控释片四、多巴胺受体激动剂泰舒达森福罗五、MAO-B抑制剂：咪多吡、雷沙吉兰六、COMT抑制剂：珂丹、达灵复抗胆碱能药安坦：用法1～2mg，每天三次•主要适用于有震颤的患者；•而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用（≥65不建议用，会引起智能损害）；•闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺（Amantadine）100mg，每天二次（下午4点前服用）中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干；视力模糊、撤药效应可减轻异动症左旋多巴制剂目前最有效的控制症状药物------治疗帕金森病的“金标准”帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂•剂型：美多巴（标准片）、息宁（控释片）•作用：对各期病人均有效•治疗原则：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化饭前或饭后1小时服用对中、晚期病人与其它药物合用由于“担心左旋多巴可能存在的毒性并因此而加速帕金森病的进展，所以谨慎地延迟直到非用不可时才使用左旋多巴”的信条成了较多临床医生遵守的原则。早期需要对症治疗吗？临床研究：左旋多巴与寿命流行病学研究显示长期的左旋多巴治疗延长了PD的寿命自从左旋多巴的应用，PD患者的平均生存期从10年增加到现在的20年。DATATOP研究表明接受左旋多巴治疗的患者的寿命与总体人群的寿命无显著差异。在一项对超过934名PD患者长达22年的长期追踪研究表明：如果直到姿势不稳出现才给左旋多巴治疗，患者的寿命是减少的。AVlaaretal.,PractNeurol2011;11:145-152.PD难以治愈，且尚无令人信服的证据显示存在可阻止PD自然病程进展的治疗策略时至今日，左旋多巴仍被认为是最为有效的PD症状治疗药物尽管PD将不可避免地持续进展，但只要多巴胺的脱羧基作用仍然存在，则左旋多巴就仍然有效从理论上说，在PD晚期突触后多巴胺受体消失后，左旋多巴的疗效即会消失，但尚无证据表明确会出现多巴胺受体的消失。左旋多巴是高效且耐受性最佳的抗帕金森病药物多巴胺受体激动剂中国目前有的药物：•泰舒达：50mg，每天2~3次•森福罗：0.25~1.5mg，每天3次中国目前还没上市的药物：•罗匹尼罗：（进口的已完成临床试验，准备上市；国产的正准备新药临床试验，招募志愿者）•罗替高汀：（帖皮剂，每天一次，正在进行临床试验，招募志愿者）多巴胺受体激动剂有效治疗早期帕金森病可能减少症状波动与运动障碍的发生率减少左旋多巴的使用剂量可能具有神经保护效应，延缓疾病的进展改善PD患者的运动症状多巴胺受体激动剂的起始治疗方案药物开始剂量建议方案有效剂量范围(mg/天）泰舒达50mg,qd50mg/w150-250普拉克索0.125mg,tid0.25mg,tid1.5-4.50.5mg,tid泰舒达主要特点1.迅速改善运动障碍症状，并且疗效持续2.提高警觉性3.延缓左旋多巴的使用4.延缓左旋多巴诱导的运动并发症的发生…森福罗主要特点1.新一代非麦角类选择性多巴胺D2/D3受体激动剂2.有效改善早期和晚期PD患者的运动症状3.同时缓解PD伴发的抑郁症状4.有效延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度5.联合用药可降低左旋多巴的剂量6.使用方便，耐受性良好选择DA受体激动剂添加治疗需考虑的因素Q2：是否延迟和减少运动并发症的发生？Q1：是否强效控制运动症状？Q3：是否可使药物相互作用风险最小化？所有的DA受体激动剂都可带来同样临床获益吗？19Q1:是否强效控制运动症状？20A1:森福罗®进一步降低UPDRS运动评分，更强控制运动症状UPDRS日常生活活动评分UPDRS运动评分研究数WMD(95%CI)研究数WMD(95%CI)非麦角类DA受体激动剂9-2.29(-2.76,-1.82)8-6.06(-7.20,-4.92)普拉克索6-2.60(-3.08,-2.13)6-6.90(-8.33,-5.46)罗匹尼罗2-2.10(-2.97,-1.22)2-4.92(-6.53,-3.31)吡贝地尔1-0.50(-1.86,0.86)0N/A罗替伐汀1-2.20(-3.26,-1.14)1-4.40(-6.43,-2.37)麦角类DA受体激动剂2-1.45(-2.35,-0.56)2-3.06(-5.80,-0.32)UPDRS评分改善荟萃分析(DA受体激动剂+左旋多巴vs.安慰剂+左旋多巴)WMD:加权均数差TalatiR,etal.IntJClinPract.2009Apr;63(4):613-23.Q2:是否延迟和减少运动并发症的发生？21A2:森福罗®对D1受体无亲和力2，可延迟和减少运动并发症的发生3D1D2D3吡贝地尔+++++++普拉克索0++++++罗匹尼罗0+++++非麦角类多巴胺受体激动剂的受体亲和力Ki(nM):+++0-10;++10-100;+100-1000;01000。Ki越小，作用越强D1受体刺激是左旋多巴诱导异动症产生的必备因素，且足以引发异动症11.MurerMG,etal.FrontNeuroanat.2011;5:Article51.2.FoleyP,etal.JNeuralTransm.2004;111(10-11):1375-446.3.FoxSH,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S2-S41.Q3:是否可使药物相互作用风险最小化？22口服生物利用度血浆蛋白结合率代谢/清除排泄线性动力学每日剂量(mg/d)溴隐亭3-8，26*90-95大量：肝胆汁：95%肾：2.5-5.5%ND10-40/3麦角乙脲10-2060-70完全：肝/肾肾：90%ND0.6-5/3培高利特20-60*90完全：肝/肾肾：55%ND1.5-5/3卡麦角林20/50-8040大量：肝粪便：60%肾：22%Yes2-6/1吡贝地尔1075?大量：肝/肾ND*ND150-250/3二氢麦角隐亭2.4-550-55完全：肝NDND60-120/2-3普拉克索9015-20极少：肾肾:90%Yes0.375-4.5/3罗匹尼罗~5010-40大量：肝/肾肾：88%Yes3-24/3*ND：无相关数据A3:森福罗®不经肝脏代谢，药物相互作用更少不经肝脏代谢，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高FoleyP,etal.JNeuralTransm.2004;111(10-11):1375-446.森福罗®更适合作为左旋多巴添加治疗的优选23森福罗®：帕金森病治疗的优选药物1.TalatiR,etal.IntJClinPract.2009Apr;63(4):613-23.2.FoxSH,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S2-S413.FoleyP,etal.JNeuralTransm.2004;111(10-11):1375-446.2011年欧洲神经科学协会联盟(EFNS)指南森福罗®——中国上市唯一拥有EFNS指南双重A级推荐的药物OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236药物推荐级别控制症状预防运动并发症普拉克索有效(levelA)有效(levelA)吡贝地尔有效(levelC)无推荐左旋多巴有效(levelA)不适用左旋多巴控释剂有效(levelA)无效(levelA)司来吉兰有效(levelA)无效(levelA)恩他卡朋无推荐无推荐抗胆碱能药物有效(levelB)无推荐金刚烷胺有效(levelB)无推荐24治疗药物控制运动症状控制运动并发症控制非运动症状预防/延迟运动并发症单药联合症状波动异动症抑郁其他症状波动异动症普拉克索√√√□√-√√吡贝地尔√√□□--□□左旋多巴(标准片)√-√□--××左旋多巴(控释剂)√-□□-□(失眠)××司来吉兰√□□□--□×恩他卡朋-a√b×√□--××抗胆碱能药△△□□--□□金刚烷胺△△□√-□(病理性赌博)□□a有运动并发症的患者；b无症状波动的患者√√有效△可能有效□证据不足×无效–无相关推荐森福罗®循证医学证据更充分2011年国际运动障碍学会(MDS)循证医学推荐1.FoxSH,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S2-S41.2.SeppiK,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S42-S80.25B-型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）第一代：咪多吡、金思平（中国已上市）第二代：雷沙吉兰（正在进行临床试验）作用：•推迟左旋多巴的使用•改善左旋多巴治疗后出现的症状波动•增加和延长左旋多巴的疗效•减少左旋多巴的用量机理•增加脑内多巴胺的含量•阻止氧自由基生成儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂珂丹（恩他卡朋0.2）：0.1~0.2，每天3~10次，与左旋多巴制剂同服达灵复（恩他卡朋0.2+息宁0.1）（中国刚上市）机制：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度。甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内，可稳定左旋多巴的血桨浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用帕金森病的晚期并发症•运动障碍剂末现象、异动症、肌张力不全步僵、平衡障碍•行为/精神抑郁、睡眠障碍、精神症状•植物神经直立性低血压、多汗、便秘、阳痿、尿失禁/潴留剂末现象的典型图示Stacyetal.2005PD药物PD药物PD药物Time药物起效疗效减退期AtypicaldaySymptomsnotadequatelycontrolled(‘off’time)Symptomsadequatelycontrolled(‘on’time)持续左旋多巴的给药持续静脉灌注、持续肠道给药、控释剂双重控释剂、经皮给药多巴胺代谢酶抑制剂的应用珂丹（达灵复）、咪多吡（金思平）长效多巴胺受体激动剂的应用泰舒达、森福罗、罗匹尼罗、罗替高汀剂末现象的治疗策略0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋“开”期“关”期(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆左旋多巴的浓度(ng/ml)**StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度正常异动症的治疗策略在左旋多巴峰效应期出现的异动症：改用左旋多巴控释剂（息宁）减少每次美多巴或息宁剂量减少每次左旋多巴剂量同时加用多巴胺受体激动剂（泰舒达、森福罗）加用金刚烷胺0.1Bid加用思瑞康、氯氮平、唑尼沙胺DBS手术异动症的治疗策略在左旋多巴末效应期出现的异动症：增加美多巴或息宁服用的次数和剂量使用美多巴或左旋多巴水剂MAO-B抑制剂（咪多吡、金思平）加用多巴胺受体激动剂（泰舒达、森福罗）加用金刚烷胺加用思瑞康、氯氮平或唑尼沙胺外科手术：DBS肌