膀胱疼痛综合症间质性膀胱炎

膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎首都医科大学泌尿外科研究所首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科杨勇膀胱疼痛综合征是基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的临床诊断。国际尿控学会将膀胱疼痛综合征定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数明显增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变”。国际尿控学会仍然保留间质性膀胱炎的诊断，主要指“有典型的膀胱镜下表现和组织学特征”，否则，应诊断为膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎。定义多数病人曾有泌尿系感染病史曾假设慢性感染是造成膀胱粘膜破坏的原因或是细菌感染引起的免疫反应而致IC但以下证据并不支持该学说–动物模型实验未能成功模拟感染的IC模型–人类IC患者未能找到相关的细菌–IC患者抗生素治疗无效病因-感染Hampsonetal.BrJUrol1993;72:303-306膀胱粘膜下及壁组织内炎症与自体免疫炎症相似已成功复制了自体免疫炎症IC的动物模型从病理看，膀胱粘膜下及壁的广泛非特异性炎症长期存在是IC的最重要特征但以下证据并不支持为自体免疫性炎症–所谓合并存在，更可能是某自体免疫性疾病全身器官损害的一部分–多数患者激素治疗无效–并非找到发生自体免疫的诱因病因-自体免疫/炎症DavidsonandDiamond,NEnglJMed2001;345:340-350.病因-肥大细胞激活学说肥大细胞激活•肥大细胞增多•或释放增加释放炎症介质组胺白细胞三烯5－羟色胺•溃疡型间质性膀胱炎粘膜下及肌层肥大细胞数大于正常10倍•非溃疡型间质性膀胱炎粘膜下和肌层肥大细胞数略升高病因-肥大细胞激活学说肥大细胞增多或脱颗粒增加提示组胺等炎症介质释放增加抗组胺药物能有效治疗间质性膀胱炎引起的膀胱疼痛也支持本学说但肥大细胞增多或脱颗粒增加的原因并不清楚，可能与自身免疫或过敏有关Hofmeister.Urology1997;49(Suppl):41-47.Theoharidesetal.,JUrol1995;153:629-636.肥大细胞增多或脱颗粒增加更可能为IC的病理生理过程，尽管阻断此环节能有效缓解IC症状，但并不能治愈IC尿路上皮功能障碍/GAG层的缺陷病因-膀胱粘膜GAG层及渗透性血尿屏障－粘膜表面GAG缺陷粘膜通透性增加，有害物质渗入粘膜下产生一系列相关症状膀胱GAG层破坏，导致粘膜通透性增加，尿液有害物质渗入，引起粘膜下及壁广泛炎症–GAG层的组成：透明质酸、硫酸肝素、硫酸角质素硫酸软骨素、硫酸皮肤素对以上GAG成分的补充在临床均显有一定的有效性膀胱粘膜通透性改变可能与抗增值因子有关病因-膀胱粘膜GAG层及渗透性ParsonsandHurst.JUrol1990;143:690-693.病因尿路上皮功能障碍/尿路上皮生长被抑制抗增殖因子（APF）增加，肝素结合表皮生长（HB-EGF）因素减少上皮生长被抑制膀胱粘膜通透性增加病因组织缺氧研究发现间质性膀胱炎患者粘膜下微血管密度明显减低，但并未证实膀胱缺血与间质性膀胱炎症状的相关性发病机制ModifiedfromR.J.Evans,ReviewsinUrology(2002)4(supp1):S16-S20膀胱粘膜受损害粘膜通透性增加激活C纤维，释放P物质及神经多肽钾离子等有害物质渗入肥大细胞激活及组胺释放间质广泛炎症尿中有害物质？APF？病理大体病理Hunner氏溃疡非溃疡型病理显微病理特征•非特异性•需结合临床•除外其他局部病变•可能对治疗选择有参考价值临床症状尿频、尿急，但一般不会出现急迫性尿失禁憋尿时下腹部疼痛，排尿后疼痛可缓解－膀胱疼痛疼痛部位也可出现在会阴部，尿道阴道周围或阴茎睾丸等部位病史多半年以上，症状可反复，但一般不会完全消失尿常规和尿细胞学检查均阴性入选标准1．或有Hunner氏溃疡，或红斑症阳性2．与膀胱充盈或尿急相关的疼痛排除标准1．清醒状态尿动力检查时，无论采用气体或液体灌注，膀胱测压容积超过350ml2．膀胱测压，在灌注速度为30～100ml/s时，气体灌注至100ml或液体灌注至150ml，仍无急迫排尿感3．充盈期膀胱测压时有期相性膀胱非随意收缩4．症状持续存在小于9个月5．无夜尿6．抗菌素、抗胆碱能药物和抗肌肉痉挛药物能使症状缓解7．清醒状态下，每天排尿次数小于8次8．3个月内确诊为细菌性膀胱炎或细菌性前列腺炎9．膀胱或输尿管下段结石10．活动性生殖器疱疹11．子宫、宫颈、阴道和尿道癌症12．尿道憩室13．环磷酰胺或其他任何化学性膀胱炎14．结核性膀胱炎15．放射性膀胱炎16．膀胱良性或恶性肿瘤17．年龄小于18岁的阴道炎诊断标准•适用于标准化临床研究•假阴性率过高诊断性检查麻醉下水扩张•膀胱灌注生理盐水直至压力达80cmH2并保持3分钟•三个以上象限出现10个以上出血点为阳性诊断性检查麻醉下水扩张红斑症阳性的膀胱镜下表现钾离子敏感试验膀胱灌注生理盐水并保留5分钟，排空膀胱膀胱灌注0.4M氯化钾并保留5分钟后者膀胱疼痛评分比前者高两分为阳性（疼痛评分0～5）符合NIDDK标准者阳性率75～80％需结合临床症状和病史国际尿失禁咨询委员会尚不推荐常规应用诊断性检查诊断性检查膀胱镜Hunner氏溃疡麻醉下水扩张观察随机活检诊断性检查尿动力学充盈期不稳定膀胱的诊断充盈期膀胱感觉的测定(150ml）充盈期最大膀胱测压容积的测定（350ml)膀胱出口梗阻的诊断（如Qmax15ml/s）诊断性检查RevUrol.2004;6(4):200-202间质性膀胱炎的症状评估O’LearySaint间质性膀胱炎指数症状指数在过去的一个月中，以下症状成为多大程度的问题？1．在毫无预警时感觉强烈排尿感？______一点没有=0______小于五分之一次=1______小于一半次数=2______约一半次数=3______大于一半次数=4______总是如此=52．两次排尿时间间隔小于两小时？______一点没有=0______小于五分之一次=1______小于一半次数=2______约一半次数=3______大于一半次数=4______总是如此=53．夜间排尿次数？______无=0______1次=1______2次=2______3次=3______4次=4______5次=54．是否有膀胱灼热或疼痛经历？______没有=0______很少=2______相当常见=3______几乎总有=4______总有=5总分_________问题指数在过去的一个月中，以下各项症状成为多大程度的问题？1．白天频繁排尿？______没问题＝0______很小问题＝1______小问题＝2______中等问题＝3______大问题＝42．夜间起夜排尿？______没问题＝0______很小问题＝1______小问题＝2______中等问题＝3______大问题＝43．毫无预警排尿？______没问题＝0______很小问题＝1______小问题＝2______中等问题＝3______大问题＝44．您是否感觉到膀胱有灼热、疼痛、不适和压迫？______没问题＝0______很小问题＝1______小问题＝2______中等问题＝3______大问题＝4总分________症状指数＋问题指数＝间质性膀胱炎的治疗保守治疗等待观察－轻度患者行为治疗定时排尿、延迟排尿和盆底肌训练物理治疗生物反馈及盆底软组织按摩饮食调整避免酸性饮料、咖啡、辛辣食物和酒精间质性膀胱炎的治疗药物治疗－口服药物治疗阿米替林25mgbid最大剂量75～100mg/天总有效率：60～90％目前最为有效的药物口服药物之一作用机制1.H1-受体阻滞剂：稳定肥大细胞，减少炎症介质释放2.抑制5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，抑制伤害感受器冲动间质性膀胱炎的治疗药物治疗－口服药物治疗西米替丁400mgbid总有效率：大约74％目前最为有效的口服药物之一作用机制H2-受体阻滞剂：稳定肥大细胞，减少炎症介质释放间质性膀胱炎的治疗药物治疗－口服药物治疗戊聚糖多硫酸钠（PPS，ELMIRON）作用机制：修复粘膜GAG层，保护膀胱粘膜用法：100mgBid连续服用3个月以上显效明显唯一获美国FDA批准治疗间质性膀胱炎的专用口服药物但近期随机双盲临床研究显示与安慰剂无显著性差异eau-ebuupdateseries4(2006)47–61间质性膀胱炎的治疗药物治疗－口服药物治疗eau-ebuupdateseries4(2006)47–61间质性膀胱炎的治疗药物治疗－口服药物治疗eau-ebuupdateseries4(2006)47–61间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗麻醉下水扩张膀胱压力维持在收缩压和舒张压的平均值扩张维持时间3小时作用机制:1.感觉神经缺血坏死2.APF↓HB-EGF↑半年有效率：37.7％～60％1年后的有效率大约为21.9～43.3％。间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗二甲亚砜（DMSO）膀胱灌注50％DMSO膀胱灌注每周1～2次作用机制：抗炎，感觉神经阻滞和改变胶原反应总有效率：50～70％副作用：大蒜臭味唯一获美国FDA批准的膀胱灌注药物间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗肝素•每次1万单位肝素膀胱灌注，每周3次•3个月总有效率56％•与DMSO合用能明显延长DMSO的有效时间•作用机制：修复GAG层•常用配方：肝素，碳酸氢钠及利多卡因间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗透明质酸钠（西施泰）•40mg每周灌注一次•连续4周灌注有效率56％•连续12周灌注有效率71％•作用机制：1.修复粘膜GAG层2.清除自由基•一般无副作用间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗辣椒辣素及RTX（阿T诗）•膀胱灌注频率取决于患者症状缓解时间•能缓解憋尿痛，改善尿频尿急症状•目前仅小样本研究，有待于进一步临床研究•作用机制：P物质激动剂，阻滞C纤维，稳定肥大细胞间质性膀胱炎的治疗经膀胱治疗膀胱注射肉毒素A一次膀胱壁内注射100～200单位，3个月有效率79％作用机制：抑制乙酰胆碱释放和伤害感受器介质释放需要随机双盲研究进一步证实其临床疗效间质性膀胱炎的治疗骶神经电刺激神经调节治疗（Interstem®）最初用于顽固性膀胱过度活动症治疗目前临床初步研究显示Interstem能有效控制疼痛和尿频尿急症状研究显示该治疗能降低尿中APF及回复HB-EGF水平目前已成为顽固性间质性膀胱炎的重要治疗手段Urology.2001;57(1):207间质性膀胱炎的治疗经尿道膀胱Hunner氏溃疡切除或激光消融术适用于Hunner氏溃疡患者能有效缓解膀胱疼痛症状总有效率40～70％不等间质性膀胱炎的治疗膀胱扩大术主要采用肠道膀胱扩大术适用于膀胱顺应性减低的间质性膀胱炎患者部分患者术后仍有膀胱疼痛症状间质性膀胱炎的治疗膀胱尿道全长切除术及尿流改道间质性膀胱炎治疗的最后手段尤其适用于尿道周围疼痛和低顺应性膀胱者术后疼痛缓解率为80％尿流改道选择回肠膀胱术可控尿囊术间质性膀胱炎的治疗指南饮食调整行为治疗抗炎治疗粘膜保护麻醉下水扩张肉毒素膀胱壁注射RTX膀胱灌注外科手术骶神经神经调节骶神经根切断术膀胱扩大术膀胱全切尿流改道治疗选择的原则–饮食调整及行为治疗是基本治疗措施–药物的选择依据循证医学证据和原则–口服药物和膀胱灌注可同时进行–先药物后手术–应严格掌握膀胱扩大术和膀胱切除术的指证间质性膀胱炎的治疗指南间质性膀胱炎的治疗指南膀胱粘膜受损害粘膜通透性增加激活C纤维，释放P物质及神经多肽钾离子等有害物质渗入肥大细胞激活及组胺释放间质广泛炎症尿中有害物质？APF？粘膜保护ELMIRON透明质酸钠DMSO及RTX膀胱灌注抗组胺作用于不同病理生理环节的药物可能取得更好疗效尿频尿急膀胱疼痛病程≥3个月1尿液分析2尿细菌学3尿细胞学4病史5体检6排尿日记血尿细胞学可疑静脉肾盂造影膀胱镜阴道炎生殖器疱疹外阴疼痛外阴前庭炎尿道憩室4,5盆腔肿瘤化疗放疗抗生素治疗