44-抗病毒药抗真菌药

AntiviralAgentsandAntifungalDrugs抗病毒药抗真菌药ShenyangMedicalCollegeChapter44ByYSL第一节抗病毒药AntivirusDrugs病毒的危害人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒差异很大，种类很多；约75％的人类传染病是由病毒引起，其中很多严重危害人类健康。3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症。概述1959碘苷70年代末阿昔洛韦90年代抗艾滋病病毒药物病毒包括DNA及RNA病毒:吸附并穿入宿主细胞→脱壳→利用宿主细胞代谢系统增殖复制→病毒颗粒装配成熟→从细胞内释放。分类（根据主要用途）抗HIV药物:如齐多夫定(zidovudine)抗疱疹病毒药物:如阿昔洛韦(aciclovir)抗流感病毒药物:如金刚烷胺(amantadine)抗肝炎病毒药物:如干扰素(interferon)一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药HIV是一种反转录病毒有HIV-l和HIV-2等变种HIV→细胞双螺旋DNA宿主细胞核掺入宿主基因组大分子非功能多肽小分子功能蛋白转录和翻译反转录酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解人类免疫缺陷病毒侵入人体后破环人体的免疫系统（T4cell），使人体发生多种难以治愈的感染和肿瘤，最终导致死亡。目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类：一、核苷类逆转录酶抑制药齐多夫定二、非核苷类逆转录酶抑制药三、HIV蛋白酶抑制药齐多夫定(zidovudine,AZT)抑制人免疫缺陷病毒（HIV）逆转录过程，抑制（HIV）病毒复制，产生抗病毒作用。是用于治疗获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的第一个药物（首选）。骨髓抑制。（一）核苷类逆转录酶抑制药ONHNCH3OOH2CHON3（二）非核苷类逆转录酶抑制药已用于临床的药物：奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑直接与病毒逆转录酶活性中心结合，特异性抑制HIV1的复制单用易耐药，可与蛋白酶抑制药合用利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦、安普那韦抑制病毒蛋白酶可以阻止病毒前体蛋白水解，导致未成熟费感染性病毒堆积，进而产生抗病毒作用。单用疗效差常需合用其他抗艾滋病药：鸡尾酒疗法（三）蛋白酶抑制药PIs鸡尾酒疗法拉米夫定+齐多夫定+蛋白酶抑制剂可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应二、抗疱疹病毒药疱疹病毒（Herpesvirus）疱疹病毒一组具有包膜的DNA病毒1单纯疱疹病毒I型（HSV-I）2单纯疱疹病毒II型（HSV-II）3水痘-带状疱疹病毒（VZV）4巨细胞病毒（CMV）5爱泼斯坦-巴尔病毒（EB）阿昔洛韦（aciclovir，无环鸟苷）、伐昔洛韦（valaclovir）作用：选择性抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成应用：单纯疱疹病毒感染，如角膜炎、皮肤黏膜感染、生殖器疱疹、疱疹病毒脑炎和带状疱疹等有效不良反应：较少，孕妇忌用（致畸作用）阿糖腺苷(vidarabine)1、为人工合成的嘌呤核苷酸类衍生物，抑制病毒的DNA多聚酶而抑制DNA合成。2、静滴治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用治疗病毒性角膜炎。碘苷（idoxuridine，疱疹净）碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，对RNA病毒无效。局部用于治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好。三、抗流感病毒药金刚烷胺(amantadine)作用：主要抗甲(A)型流感病毒。可能是通过干扰病毒进入宿主细胞及抑制核酸合成。应用：主要用于甲型流感病毒的感染。预防用药可使50%以上病人免于此病毒感染，应用后可缩短病程，减轻症状。不良反应：不良反应较多，有消化道反应、头痛、头晕、共济失调等。利巴韦林（yibavirin）又称病毒唑。1.广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。抑制肌苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷减少2.用于：流行性出血热，甲、乙型流感，疱疹，麻疹，腺病毒肺炎及甲型肝炎。不良反应少：有致畸作用。四、抗肝炎病毒药干扰素（interferon）作用：抗病毒作用：–干扰素可使宿主细胞产生抗病毒蛋白，抗病毒感染–为广谱抗病毒药。抗肿瘤作用调节机体免疫功能：第二节抗真菌药AntifungalDrugs真菌所致疾病与常用药物各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎浅部真菌感染常见病，各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等。由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生表浅部抗真菌药和外用抗真菌药治疗；深部脏器的真菌感染白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织。发病率低，但危害性大，可危及生命。发病率愈来愈高，也愈来愈严重。原因：抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量应用白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力深部抗真菌药治疗。两性霉素B（amphotericinB）多烯类抗生素，国产名庐山霉素。NH2OHOCH3OHOHOHOHOOHOHHOHOH3COH3CHOCH3OHOOCH3结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。一、抗生素类抗真菌药【药理作用】广谱抗真菌药。对白色念珠菌、新型隐球菌敏感。作用机制：选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人肾小管和红细胞膜上有类固醇，引起溶血，肾损害。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。【临床应用】深部真菌感染的首选药口服用于肠道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于浅部真菌感染【不良反应】1.注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；防治：100％发生，可先用退热药、抗组胺药、糖皮质激素（生理量）预防。静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。2.缓慢出现的不良反应肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。贫血：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。肝功异常、过敏反应、神经毒性较少见。毒性较大①急性毒性反应②肾损害：几乎都出现③血液系统毒性反应④心血管系统毒性反应防治措施：先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素补钾应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图肝肾功能不良者慎用制霉素（nystatin,制霉菌素）多烯类，同两性霉素B，但毒性更大，仅局部应用。二、唑类抗真菌药咪唑类(imidazoles):酮康唑、咪康唑、克康唑等三唑类(triazoles):伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等深部真菌感染首选表浅真菌感染首选毒性较小，活性更高唑类抗真菌药的共同特点1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同:抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使膜通透性改变。3.很少产生耐药性。4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢。5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常等。酮康唑（ketoconazole）第一个口服有效的广谱抗真菌，治疗多种浅、深部真菌病。口服治疗表皮及全身性真菌感染，局部治疗浅表感染重症真菌感染用伊曲康唑代替。不良反应：肝毒性：最严重，可致死咪康唑(miconazole,双氯苯咪唑)局部应用治疗阴道、皮肤和指甲的真菌感染克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑)局部用药治疗各种浅表真菌感染伊曲康唑(itraconazole)作用强于酮康唑,治疗罕见真菌的首选药物氟康唑(fluconazole)治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药三、丙烯胺类抗真菌药萘替芬(naftifine)特比萘芬(terbinafine)1.机制:影响真菌细胞膜的结构和功能2.外用或口服治疗甲癣及其他一些浅表真菌感染3.与唑类药物或两性霉素B合用于深部真菌感染可获良好疗效四、嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶（flucytosine，5-氟胞嘧啶）1.合成广谱抗真菌药2.主要用于深部真菌感染----隐球菌、念珠菌、着色霉菌。3.易透过血脑屏障:与两性霉素B合用与隐球菌性脑膜炎。火落酸角鲨烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麦角醇真菌细胞膜乙酰辅酶A角鲨烯环氧化酶真菌细胞P45014-去甲基酶丙烯胺类唑类多烯类特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑两性霉素B、制霉菌素1.作用于真菌细胞膜2.作用于真菌细胞核氟胞嘧啶3.作用于有丝分裂胞嘧啶脱氨酶氟尿嘧啶UT胸苷酸合成酶DNA、RNA合成真菌微管蛋白微管灰黄霉素有丝分裂思考题常用于浅部与深部真菌感染的药物有哪些？作用机制与应用。常用的抗病毒药有哪些？作用机制及应用。