镇静药与抗精神病药物

镇静药物与抗精神病药物李婷婷2019.04.24镇静催眠药是一种中枢神经系统抑制药小剂量给药时，产生镇静作用，使患者安静、减轻激动、焦虑不安等；中等剂量给药时，引起近似生理性睡眠；大剂量给药时，则产生抗惊厥、麻醉作用。镇静催眠药物苯二氮卓类药物：劳拉西泮、地西泮、咪达唑仑、艾司唑仑、奥沙西泮巴比妥类：苯巴比妥醛类：水合氯醛环吡咯酮类：右佐匹克隆、唑吡坦镇静催眠药物镇静催眠药物药物口服生物利用度（%）血浆蛋白结合率（%）分布容积（L/Kg）清除率（ml·min-1·kg-1）半衰期（h）活性代谢产物作用特点地西泮100±1498.7±0.21.1±0.30.38±0.0644±13去甲地西泮奥沙西泮抗焦虑、肌松作用、抗惊厥作用强氯硝西泮98±3186±0.53.2±1.11.55±0.2823±5-抗惊厥作用比地西泮强劳拉西泮93±1091±21.3±0.21.1±0.414±5-抗焦虑作用强奥沙西泮9097.8±2.31.0±0.31.2±0.47.6±2.2-抗焦虑、抗惊厥作用较强咪达唑仑100971-2-1.5-2.5-抗焦虑、镇静、抗惊厥巴比妥类随剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。另外，苯巴比妥还具有抗癫痫作用。镇静药物0102理想的镇静方式理想的镇静药物是病人能保持正常睡眠-觉醒周期，即镇静时病人有一定程度的睡眠，但易被唤醒，唤醒后有适当的定向力和识别能力。起效快,镇静作用强,镇静程度易控制对呼吸循环功能影响小与其他药物无明显的相互干扰作用消除方式不依赖于肝、肾或肺功能,具有多种体内代谢途径消除半衰期短;不蓄积价格低廉ICU患者镇痛、镇静的目的（1）降低耗氧量和代谢率，减轻缺血再灌注损伤；（2）减轻或缓解患者疼痛，消除心理恐惧，改善睡眠，提高患者舒适度和安全感；（3）保证治疗措施的实施，降低并发症和意外的发生。镇静药物《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》《重症脑损伤患者镇痛镇静专家共识》脑损伤患者镇痛镇静药物的选择应遵循两个基本原则，即对中枢神经系统无附加损害且药物作用能够快速消除。镇静药物脑损伤患者常用镇静药物的药理学特点药物消除半衰期（h）清除率（ml·kg-1·min-1）表观分布容积（L/kg）血浆蛋白结合率（%）代谢途径活性代谢产物丙泊酚7.2246.698肝脏无咪达唑仑2.0-2.54-81.1-4.895CYP3A4α-羟基咪达唑仑硫喷妥钠5.5-8.91.3-4.30.42-4.0075-90肝脏2C19戊巴比妥戊巴比妥220.740.895肝脏2C19无右美托咪定28.21.394葡萄糖醛酸化和CYP2D6无《重症脑损伤患者镇痛镇静专家共识》镇静药物对脑损伤患者颅内外血流动力学的影响注：无影响；↑：升高，↓：降低，↓↓：明显降低，↑↑：明显升高，？：尚不确定药物心率心排血量周围血管阻力平均动脉压颅内压脑灌注压脑血流量脑代谢丙泊酚↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓咪达唑仑/↑↓/↓/↓↓↓↓↓巴比妥类↑↓↑/↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓右美托咪定↓↓/↑↓?/↓?/↓↑↑《重症脑损伤患者镇痛镇静专家共识》镇静药物镇静药物应如何选择？镇静药物镇静药物首剂后起效时间清除半衰期首次剂量维持剂量不良反应备注咪达唑仑2-5min3-11h0.01-0.05mg/kg0.02-.01mg/kg/h呼吸抑制、低血压、可能导致谵妄对循环影响小；酒精、药物戒断反应一线选择地西泮2-5min20-120h5-10mg0.03-.01mg/kg呼吸抑制、低血压易蓄积，代谢慢，不容易实现浅镇静丙泊酚1-2min快速清除34-64min缓慢清除184-382min5μg/kg/min1-4mg/kg/h呼吸抑制、低血压（尤见于心脏储备功能差、低血容量的患者）、高甘油三酯、输注点疼痛、丙泊酚输注综合征、急性胰腺炎儿童镇静时要特别注意丙泊酚输注综合征；高甘油三酯血症患者慎用；可降低颅压；谵妄发生率低右美托咪定5-10min1.8-3.1h1μg/kg，超过10min缓慢滴注0.2-0.7μg/kg/min心动过缓、低血压可以预防、治疗谵妄，呼吸抑制较小，用药中易唤醒，对循环影响小《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》顺行性遗忘作用：咪唑安定占优药物间干扰作用：丙泊酚少，咪唑安定多ICU患者镇静的深度应如何选择？镇静的深浅程度应根据病情变化和患者器官储备功能程度而调节变化。对于器官功能相对稳定、恢复期的患者，应给予浅镇静，以缩短机械通气时间和ICU住院时间。宜给予较深程度镇静的情况包括：①机械通气人机严重不协调；②严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）早期短疗程神经-肌肉阻滞剂、俯卧位通气、肺复张等治疗时作为基础；③严重颅脑损伤有颅高压；④癫痫持续状态；⑤外科需严格制动者；⑥任何需要应用神经-肌肉阻滞剂治疗的情况，都必须以充分的深度镇痛镇静为基础镇静药物《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》对镇静深度进行监测目前临床常用的主观镇静评分法有RASS、Ramsay评分、SAS，客观评估方法有脑电双频指数（BIS）、肌肉活动评分法（MAAS）等，但目前没有证据证明客观评估方法对于非肌松治疗的患者有益镇静药物《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》对镇静深度进行监测镇静药物《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》建议实施镇静后，宜连续评估镇静深度，调整治疗，趋近目标。浅镇静时，镇静深度的目标值为RASS-2~1分，SAS3~4分；较深镇静时，镇静深度的目标值为RASS-3~-4分，SAS2分；当合并应用神经-肌肉阻滞剂时，镇静深度的目标值应为RASS-5分，SAS1分谵妄及其防治建议对于RASS≥-2分、且具有谵妄相关危险因素的ICU患者应常规进行谵妄评估。建议使用ICU患者意识模糊评估法（CAM-ICU）或重症监护谵妄筛查量表（ICDSC）作为ICU患的谵妄评估工具。右美托咪定可以减少ICU谵妄的发生（弱推荐，中级证据质量）不建议应用氟哌啶醇、他汀类药物、多奈哌齐和抗精神病药物来预防及治疗谵妄（弱推荐，中级证据质量）有研究显示抗精神病药物不能降低谵妄的发生率或持续时间避免苯二氮卓类药物镇静药物《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》《重症患者谵妄管理专家共识》谵妄的防治对因治疗、提高患者舒适度、加强与患者交流、早期活动、调理睡眠等；右美托咪啶可缩短谵妄持续时间，或可预防谵妄发生；除了镇静安眠药物和酒精戒断引起的谵妄，应避免单一使用苯二氮卓类药物；氟哌啶醇的锥体外系反应和抗胆碱作用也限制了其使用；不建议对存在高风险尖端扭转型室性心动过速（QT间期延长，或服用可导致QT间期延长药物的患者，或有心律失常病史）的患者使用非典型抗精神病药物镇静药物美国《危重病成人患者持续使用镇静剂和止痛剂的临床实践指南》需要快速苏醒时（例如，进行神经学评价或拔管），首选丙泊酚镇静、咪唑安定，仅建议短期使用，因为持续输入48-72h以上时，其苏醒时间和拔管时间无法预测。镇静药物严密监测1.中枢神经系统：病人在镇静、镇痛过程中应严密观察病人的意识、表情、瞳孔大小、对光反射及肢体活动情况。观察有无头痛，呕吐，烦躁不安，谵妄，嗜睡，昏迷及呼唤病人姓名有无反应，视物是否清楚。2.呼吸系统：给药过程中应密切观察病人呼吸的频率、节律、幅度、声响等，定时查血气，了解有无缺氧和CO2潴留；3.循环系统：镇静治疗对循环功能的影响主要表现为低血压。药物注射的速度和剂量是导致低血压的重要因素。镇静治疗期间应严密观察病人的心率、心律、血压、中心静脉压抗精神病药物抗精神病药物是用于治疗精神分裂症、器质性精神病及双相精神障碍（躁狂-抑郁症）的躁狂期的药物。这类药物的特点是对精神活动具有较大的选择性作用，能治疗各种精神病和多种精神症状。Ⅰ型精神分裂症Ⅱ型精神分裂症主要症状妄想、幻觉等阳性症状为主情感淡漠、言语贫乏等阴性症状为主对神经阻滞剂反应良好差认知功能无明显改变伴有改变预后良好差生物学基础多巴胺功能亢进脑细胞丧失退化，多巴胺无明显改变吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多硫杂嗯类：氟哌噻吨二苯二氮卓类：氯氮平、奥氮平、喹硫平苯丙异恶唑类：利培酮苯甲酰胺类:舒必利抗精神病药物典型的或安定类抗精神病药物非典型的抗精神病药物药物氯丙嗪、氯普噻吨、氟哌利多氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮主要适应症改善阳性症状对阳性、阴性症状均有效药理作用主要作用于脑内多巴胺D2受体，为D2受体阻断剂具有较高的5-HT2受体阻断作用，为多巴胺-５-羟色胺受体拮抗剂主要不良反应常出现典型的锥体外系副作用会发生低血压、癫痫、体重增加、糖尿病、高催乳素血症等抗精神病药物抗精神病药作用于中枢神经系统的主要四个多巴胺通路下丘脑漏斗结节主要调控垂体激素分泌水平，如催乳素的脱抑制作用，促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌异常等。黑质纹状体是锥体外系运动功能的高级中枢，减弱DA功能均可引致帕金森症，反之则出现多动症。中脑皮层通路调控精神活动，主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。中脑边缘通路主要调控精神活动，即情感反应。不良反应一级二级三级四级五级锥体外系氟哌啶醇等高效价的第一代抗精神病药物氯丙嗪等低效价的第一代抗精神病药物的舒必利、硫利达嗪及第二代抗精神病药物中的利培酮和阿米舒必利阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮氯氮平和喹硫平体重增加括氯氮平和奥氮平左替平和硫利达嗪氯丙嗪、喹硫平和利培酮括阿米舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齐拉西酮-心脏不良反应（Q-T间期延长）阿米舒必利和阿立哌唑（无Q-T间期延长）氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平及舒必利（Q-T间期延长＜10毫秒或过量时Q-T间期延长）氯丙嗪、喹硫平、齐拉西酮和左替平（Q-T间期延长大于10毫秒）所有抗精神病药物的静脉注射制剂、硫利达嗪和舍亭多（Q-T间期延长大于20毫秒）-高泌乳素血症：第一代抗精神病药物，如舒必利和高效价的第一代抗精神病药物，第二代抗精神病药物引起高泌乳素血症的危险性依次为利培酮、阿米舒必利和左替平,而且这些药物引起高泌乳素血症的危险性甚至不低于第一代抗精神病药物.血液系统不良反应：氯氮平最严重的不良反应为粒细胞缺乏症,发生率约是其他抗精神病药物的10倍。有报道称约1%-2%的患者发生粒细胞减少或缺乏，常发生在治疗的第6-18周。用药初期每1-2周进行白细胞计数监测，6个月后每2-4周监测一次。过度镇静作用：过度镇静作用是早期常见的不良反应，发生率约10%，第一代抗精神病药物多见，小剂量起始、缓慢增加剂量、晚上大剂量白天小剂量等实现。《TheMaudsleyPrescribingGuide2lines》不良反应用药原则早期识别，缓慢加减剂量尽可能单一用药考虑年龄因素与躯体疾病系统用药：足剂量、足疗程个体化对于难治性病例，或在难治性病例中，既往用药仅有部分疗效且不能满意，可考虑联合用药：1.第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物联合使用；2.两种(以上)第二代抗精神病药物联合使用；3.第二代抗精神病药物合并其他精神药物(如情绪稳定剂)；4.联合应用第一代、第二代抗精神病药物及镇静药物；5.氯氮平与其他抗精神病药物联合应用《TheMaudsleyPrescribingGuide2lines》联合用药高效价VS低效价低效价抗精神病药是指治疗量≥100mg/d的药物（如氯丙嗪、氯氮平、喹硫平等）高效价抗精神病药是指治疗量100mg/d的药物（如氟哌啶醇、奥氮平、利培酮等）一般主张低效价与高效价抗精神病药联合；不主张高效价与高效价抗精神病药联合；不主张低效价与低效价抗精神病药联合临床选择1.谵妄状态是意识障碍的一种表现,定向力全部或部分丧失,出现大量的错觉、幻觉,以幻视多见,出现不协调性精神运动性兴奋,思维不连贯,有时出现片断妄想。可选用第二代抗精神病药物口服,如奥氮平、利培酮、奎硫平,也可用第一代抗精神病药物治疗,小剂量氟哌啶醇或奋乃静可有效地控制兴奋躁动。2.幻觉状态指没有现实刺激作用于感觉器官时出现的知觉体验,是一种虚幻