线粒体遗传病

医学遗传学第十章线粒体遗传病线粒体DNA的结构特点与遗传特征线粒体基因突变与常见线粒体遗传病核基因突变导致的线粒体病线粒体遗传病1897年发现线粒体1963年发现mtDNA，1981年发表完整的人线粒体DNA序列。人类线粒体基因组mtDNAmtDNA为16569bp。它可以由重链（H-）的两个启动子（IH1,IH2）或轻链（L-）的一个启动子（IL）实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于mtDNA的唯一非编码区D-环。mtDNA编码22个线粒体tRNA（mt-tRNA），2个线粒体rRNA（mt-rRNA）和13个蛋白质编码基因（ND1-6;Cytb;COI-III和ATPase6,8）。人类线粒体基因组mtDNA1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA——mitochondrialDNA（mtDNA）,位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16569bp，相当于5523个密码子。人类线粒体基因组的结构特征3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。编码2个rRNA，22个tRNA和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。核基因组线粒体基因组大小约3.2x109bp16569bpDNA分子数生殖细胞：23；体细胞：46每个细胞可达数千个基因数约25000个37个基因密度约40000bp一个基因450bp一个基因内含子大多基因有没有编码DNA约3%约93%遗传密码正常密码AUA:蛋氨酸;TGA:色氨酸;AGA和AGG：终止密码结合蛋白组蛋白，核小体非组蛋白没有组蛋白遗传模式孟德尔遗传母体遗传复制DNA聚合酶DNA聚合酶转录每个基因转录全线粒体基因组转录重组同源重组没有发现群体水平重组核基因组和线粒体基因组的比较①mtDNA的复制具半自主性；②线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同；mtDNA中UGA编码色氨酸，而非终止信号。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子；线粒体DNA的遗传学特点③mtDNA为母系遗传；线粒体DNA的遗传学特点④mtDNA的“遗传瓶颈”效应，即在发育过程中，卵母细胞中的约10万个线粒体减至成熟卵母细胞的10~100个。在这一过程中，细胞选择性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；线粒体DNA的遗传学特点线粒体遗传瓶颈⑤mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型异常。同样，同一线粒体突变在不同个体导致的症状和症状的严重程度变化较大；线粒体DNA的遗传学特点mtDNA的阈值效应⑥突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞，mtDNA突变有增殖优势；⑦mtDNA的高突变率，即mtDNA的突变率比核DNA高10倍～20倍；线粒体DNA的遗传学特点⑧mtDNA拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下，mtDNA拷贝数可以有动态变化。线粒体DNA的遗传学特点①点突变：点突变一半以上发生在线粒体tRNA基因中。典型的线粒体点突变疾病包括MERRF综合征、MELAS综合征。②mtDNA重排：mtDNA重排导致从1.3kb到8kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。线粒体基因突变的类型③mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。线粒体基因突变的类型典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接近完全的失明。通常是两眼同时受累。9种编码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至少有18种错义突变直接或间接地导致该疾病。Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）基因突变：遗传异质性•MTND4*G11778A突变约占50%-70%（原发性突变）；•MTND1*G3460A突变约占15%-25%（原发性突变）。临床症状：2~10岁起病，阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下出现粗糙红纤维。线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征（MELAS）MTTL1*MELAS3243G突变80%。碱基突变发生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体tRNAleu（UUR）基因内3252、3271和3291位点上，以及线粒体tRNAVal（MTTV）基因与COXⅢ（MTCO3）基因突变也导致MELAS综合征。表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片段缺失（1000bp）和DNA复制异常。大约三分之一的KSS病例与4977bp缺失有关，并伴随间隔结构和tRNA基因的缺失。慢性进行性外眼肌麻痹（KSS病）母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（MIDD）由线粒体DNA（mtDNA）突变引发的糖尿病约为1.5％。大多数MIDD先证者都有母系家族糖尿病史，其中60%以上表现为tRNALeu（UUR）A3243G突变，其次为tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突变。核基因突变引起的遗传性线粒体疾病这类疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体疾病包括mtDNA多片段缺失、线粒体mtDNA缺失、呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、CoQ合成酶基因异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、线粒体融合异常、线粒体分裂异常和线粒体清除异常等。线粒体基因组与核基因组之间的相互关系◎1500mitochondrialproteins;◎74polypeptidesoftheoxidativephosphorylationcomplex;◎200factorsrequiredforthemaintenanceandexpressionofmtDNAorfortheassemblyofoxidativephosphorylationproteincomplexes.由核基因突变所致的线粒体病举例线粒体蛋白质转运缺陷。丙酮酸脱氢酶复合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。鸟氨酸转氨酶（OAT基因）缺陷，AR。底物转运缺陷。腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。机制基因遗传模式临床表型线粒体DNA大片段缺失TPAR线粒体神经肠胃脑肌病（MNGIE）ANT1AD进行性眼外肌麻痹（PEO）TWINKLEAD,AR进行性眼外肌麻痹（PEO）、婴儿型脊髓小脑萎缩（IOSCA）POLGAD,AR进行性眼外肌麻痹（PEO）、SANDO综合征、帕金森病线粒体DNA缺失POLGARAlpers综合征TK2AR线粒体肌病（MM）、脊髓型肌萎缩（SMA）SUCLA2ARLeigh综合征DGUOKARAlpers综合征MPV17ARAlpers综合征核基因突变所致的线粒体病机制基因遗传模式临床表型呼吸链复合物功能缺陷NDUSFXARLeigh综合征、GRACILE综合征NDUFVXARAlpers综合征SDHAARAlpers综合征装配因子功能缺陷BCS1LARAlpers综合征SURF1ARAlpers综合征SCO2ARAlpers综合征、肥厚型心肌病、神经病变COX15AR肥厚型心肌病、Alpers综合征辅酶Q合成缺陷ATP12ARCOQ2AR线粒体脑肌病、肾小管病、共济失调PDSS2AR线粒体脑肌病、肾小管病、共济失调核基因突变所致的线粒体病机制基因遗传模式临床表型线粒体运动缺陷KIF5AAD痉挛性截瘫线粒体融合异常MFN2AD腓骨肌萎缩症2A型（CMT2A）OPA1AD视神经萎缩线粒体分裂异常DLP1AD小头畸形、视神经萎缩、如酸性酸中毒线粒体自噬异常PINK1AR帕金森病PARKINAR帕金森病AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体阴性遗传；X—linked：X连锁遗传核基因突变所致的线粒体病