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第四章环境污染物的毒作用及其影响因素环境污染物的毒作用毒作用类型毒作用机制的研究影响毒性作用的因素基本概念毒物toxicant定义：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质，或剂量虽微，但积累到一定量时，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物。毒物本身并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。毒物与非毒物以引起中毒的剂量大小来区别。影响因素：剂量方式（经口、经皮、吸入）时间分布（一次或反复多次）。毒物分类：1、按用途分类工业毒物、农药、生物毒素、医用药物等2、按化学结构分类无机化合物一般按其理化特性来分类，有机化合物则按其结构式或官能团来分类。毒物的化学结构与毒性在某些方面有密切的关系。3、按生物作用性质分类（1）剌激性气体；（2）窒息性气体；（3）麻醉性气体；（4）溶血性气体；（5）致敏性毒物4、按损害的器官或系统分类（1）神经系统；（2）呼吸系统；（3）血液系统；（4）循环系统；（5）肝脏；（6）肾脏中毒intoxication有毒物质在体内起化学作用而引起机体组织破坏、生理机能障碍甚至死亡等现象。根据病变发展的快慢分为：急性中毒亚急（慢）性中毒慢性中毒毒性toxicity有毒物质接触或进入机体后，引起生物体的易感部位产生有害作用的能力。毒作用（毒效应）：化学物引起生物体损害的总称。无损害作用：不引起机体在形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量的降低和对额外应激状态代偿能力的损害；所引起的生物学变化是可逆的，机体的易感性和稳态能力不受影响。损害作用：生物体接触外来化学物时或停止接触后，机体的稳态能力下降且不可逆，对环境因素不利的影响易感性增高，代谢速度降低和酶系的相对活力发生异常改变。效应与反应：效应表示接触一定剂量化学物质在机体个体引起生物学变化。反应是接触一定剂量化学物质后，表现一定程度某种效应的个体在一个群体中所占的比例。剂量dose阈值（thresholdvalue)：是指生物接触毒物后，使机体产生异常生理的、生化的或某种潜在的病理学改变的最小剂量。剂量—反应关系：指化学物质作用于机体的剂量与引起某种生物效应的强度或发生率之间的相关规律。危险性与危害性riskandhazard危险性：某化学物质在正常生产使用条件下，能引起机体发生中毒的可能性。影响因素：化学物质进入机体的能力和数量危害性：有毒物质在与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。影响因素：动物是否与它接触过，毒物进入机体的能力和数量，毒物毒性、挥发性、水溶性常用的几个剂量参数致死剂量LD/LC一次染毒后引起受试动物死亡的剂量和浓度。绝对致死量LD100/LC100表示一群动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死量LD50/LC50表示一群动物的50%死亡的最低剂量或浓度。最小致死量MLD/MLC表示一群动物中仅有个别死亡的最高剂量或浓度最大耐受量MTD（LD0）/MTC（LC0）能使一群动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最高剂量或浓度最小有作用剂量MEL能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。其略高于最大无作用剂量，又称为中毒阈剂量。最小有作用浓度最大无作用剂量MNEL指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观测指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。每日容许摄入量ADI指人类终生每日摄入该外来化学物对人体不致引起任何损害作用的剂量。最高容许浓度MAC指某一环境污染物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。毒作用带根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的指标。毒性单位与分级单位：mg/m3、mg/L、mg/kg等分级：尚未统一半数致死量急性毒理作用带急性毒性最小有作用剂量急性毒性最小有作用剂量慢性毒理作用带慢性毒性最小有作用剂量表1职业性接触毒物危害程度分级依据指标分级Ⅰ（极度危害）Ⅱ（高度危害）Ⅲ（中度危害）Ⅳ（轻度危害）急性中毒吸入LC50，mg/m3经皮LD50,mg/kg经口LD50,mg/kg20010025200-100-25-2000-500-500-2000025005000急性中毒发病状况生产中易发生中毒，后果严重生产中可发生中毒，预后良好偶可发生中毒迄今未见急性中毒，但有急性影响慢病中毒患病状况患病率（≥5%）患病率较高（5%）或症状发生率高（≥20%）偶有中毒病例发生或症状发一率较高（≥10%）无慢性中毒，而有慢性影响慢性中毒后果脱离接触后，继续进展或不能治愈脱离接触后，可基本治愈脱离接触后，可恢复，不致严重后果脱离接触后，自行恢复，无不良后果致癌性人体致癌物可疑人体致癌物实验动物致癌物无致癌物最高容许浓度mg/m30.10.1-1.0-10毒物的急性毒性可按LD50或LC50来分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等五级〈表一〉。化学物质的急性毒性分级分级大鼠一次经口LD50(毫克/公斤)6只大鼠吸入4小时死亡2~4只的浓度（1/百万）兔涂皮LD50（毫克/公斤）人的可能致死剂量（克）（60公斤体重）剧毒11050.1高毒1~10~5~3~中等毒50~100~44~30~低毒500~1000~350~250~微毒5000~10000~2180~1000表2职业性接触毒物危害程度分级及其行业举例一级（极度危害）二级（高度危害）三级（中度危害）四级（轻度危害）二毒作用类型局部作用和全身作用局部作用：某些化学物可引起机体直接接触部位的损伤。全身作用：毒物被吸收后，随血液循环分布全身。靶器官：毒物被吸收的全身作用，其损伤或引起改变的可能是个别的器官或系统，这些受损的器官称为靶器官。可逆与不可逆作用可逆作用：机体停止接触毒物后，所受其损害可以逐渐恢复的毒性作用。不可逆作用：机体停止接触毒物后，毒作用继续存在，甚至其损害可进一步发展。即刻和迟发作用即刻作用：毒物经一次接触后，短期内引起的毒作用。迟发作用：经长期接触后或间隔一段时间后，才呈现的毒作用变态反应由于曾受到毒物或其他化学类似物的致敏作用所致。引起典型的过敏反应特异体质反应遗传所决定的特异体质对某种化学物的特异反应性。功能、形态及生化作用功能作用：指靶器官或组织的可逆变化。形态作用：是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态改变，大多是不可逆和严重的。返毒性产生的第一步—毒物分布接触点（皮肤、肠道、呼吸道）毒物传布吸收分布（至器官）重新吸收中毒系统前排除分布（离开器官）排泄解毒最终毒物靶分子（蛋白质、脂质、核酸大分子复合物）靶点毒物的转运毒性产生的第二步—最终毒物与靶分子的作用毒物引起的细胞功能障碍毒性产生的第三步—细胞功能和稳定失调毒物对靶位点（分子）的作用污染物与生物靶分子相互作用，产生有害生物效应的生物化学和生物物理学作用。靶位点学说共价结合学说自由基作用学说受体学说靶位点学说污染物在生物体内选择性地作用于某种/些细胞或某一/些位点，而引发一系列有害生物效应的部位，为污染物毒作用的靶位点。影响因素：污染物的物理化学性质;靶位点的生物大分子结构及功能.靶位点：污染物及其代谢产物与生物体接触的部位;生物转运和生物转化过程所发生的部位.靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物的敏感性或耐受性也不同。靶器官：肝、肾、大脑共价结合学说在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能，引起一系列的有害生物效应。毒物与蛋白质的共价结合污染物及其代谢产物可与结构蛋白质或酶的活动中心（1）结构蛋白胶原纤维少污染细胞膜、线粒体、内质网易污染环氧化物胞浆蛋白易污染变性机体组织蛋白易污染变态反应（2）与酶结合与酶的活性中心共价结合半胱氨酸的巯基丝氨酸的羟基共价结合精氨酸的胍基等与酶的辅基共价结合致死性合成抑制了蛋白质的功能。毒物与核酸的结合DNA核酸生物信息遗传物质RNA共价键核酸污染物氢键核酸的氢键嵌入核酸的碱基错误遗传修复和修复失调自由基+分子稳定分子新自由基链锁反应分子/原子引发自由基+反应物链锁反应新的自由基自由基减少终止2、自由基的特点高度的化学反应性攻击各种靶位点，导致中毒。•自由基的产生和特点具有不成对的电子的原子或分子1、产生自由基作用学说共价键耗能均裂俘获电子•活性氧系统羟基自由基(OH˙)污染物生物转化活性氧中间体ROJs超氧化阴离子自由基机体内源物质氢过氧自由基等超氧化物歧化酶（SOD）生物自身防卫系统过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶等生物体消除自由基天然自由基消除剂（维生素A、B、C，胡萝卜素等）合成自由基消除剂（丁化羟基甲苯）污染物攻击生物体活性氧中间体ROJs+消除自由基和ROJs的防卫系统当缺乏生物自身ROJs防卫系统和天然/人工自由基消除剂时自由基/活性氧中间体ROJs攻击生物靶位点中毒•自由基与脂质过氧化自由基攻击生物膜脂蛋白中较易氧化的多不饱和脂肪酸（PUFA），可使其发生过氧化，导致膜的通透性和膜的流动性改变而引起细胞损伤和死亡。1、对多不饱和脂肪酸（PUFA）的攻击由于PUFA双键减弱了邻近C原子的氢键键能，代谢产生的自由基首先作用于PUFA，形成一系列过氧化脂肪酸，具有一定的毒性，也可对蛋白质和核酸等生物大分子产生不同的毒作用。2、对蛋白质分子的攻击直接作用自由基直接作用于蛋白质分子、氨基酸、酶脂质过氧化中间产物的作用自由基作用于多不饱和脂肪酸（PUFA）形成脂质过氧化中间产物，脂质过氧化中间产物导致蛋白质或酶的交联，亦可引起其结构上的断解对核酸和其他生物大分子的影响自由基引起的核酸氧化性损伤包括DNA主链的断裂，单股DNA链的断裂污染物对机体中自由基防卫系统的影响重金属：Pd、Cd、Ni等对生物体内的抗御自由基损伤的防御系统中的酶的活性有明显的抑制作用，使机体自由基水平提高，导致细胞损伤和有关系统的功能紊乱。有机毒物：联苯、氯仿、苯乙烯等有机毒物在体内代谢过程中产生自由基，引起细胞内酶等自由基清除系统的大量消耗，从而引起细胞的氧化损伤。有害气体和粉尘的自由基作用O3、NOx、SO2、光气、香烟烟雾、汽车尾气、煤烟等在体内引起高活性的自由基产生，影响了抗御自由基损伤的防御系统中的酶的活性，达到一定的程度可导致肺泡细胞膜脂质过氧化的形成和细胞的死亡。受体学说受体：存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。生物活性物质：能引起生物效应的各种物质，可分为内源性活性物质：各种神经递质、激素、抗体等外源性活性物质：各种食物、药物、毒物配体与受体相互作用可引起一系列识别、换能和放大过程，最后导致生物效应。反应体：受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初始生物效应，这种受体—配体结构为反应体。受体与配体相互结合的模式环境化学物质的结构与性质化学结构与毒作用性质化学结构决定了毒物在体内可能参与和干扰的生化过程，从而决定了其毒作用性质。化学结构与毒性大小同系物中的碳原子数碳原子数（7）愈多，毒性愈大；碳原子数相同时，直链支链；卤代取代的卤素原子数越多，毒性越大；基团的位置分子对称者不对称者分子饱和度分子中不饱和键增加，毒性也增加构型对位邻位间位物理性质与毒性脂/水分配系数脂溶性高的毒性大溶解度溶解度大的毒性大分散度分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强；分散度与粒子在呼吸道的阻留；挥发度和蒸气压纯度•侵入机体的途径与毒性途径不同，毒物在体内分布和吸收速度不同；途径不同，首先到达的器官和组织也不同。(如经口的NaNO3,肠道细菌作用，还原为亚硝酸盐，导致高铁血红蛋白症状，而静脉注射无此毒效应)机体的状况种属、品系与个体感受性差异不同种属同种属同品系的个体影响因素：代谢的差异（活化能力酶系、解毒能力酶系）年龄性别与激素原因：激素对某些酶的活性的影响雌鼠耐受氯仿，雄鼠死亡饮食营养状况影响因素：饮食营养不佳脂肪酸和蛋白质的缺乏抑