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1对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。关键词：FDA仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。21.缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。1.1杂质来源与特性表1杂质来源与特性杂质与原研制剂的关系来源与特性是否需知晓结构式测定法A共有水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物；在临床上无安全性问题；原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加需准确法B共有工艺杂质需准确法C共有工艺杂质需准确法D共有工艺杂质需准确法E共有氧化生成的降解杂质；原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法F共有工艺杂质需准确法单杂因含量较小、无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法1.2杂质测定结果汇总与解析3表2杂质测定结果汇总与解析杂质原研制剂仿制原料药仿制制剂近效期样品测定结果测定结果【1】制订质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品货架期样品测定结果放行标准加速试验12周长期试验12月质量标准制订依据A1.5%0.20%0.5%根据该杂质在制剂效期内增加量和制剂限度反推后酌情制订0.8%1.5%增加1.2%，所有样品测定结果≤2.0%增加0.5%，所有样品测定结果≤1.3%2.5%由于在稳定性考核中有增加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂质无安全性问题，故完全可行B0.01%0.10%0.15%遵循ICH原料药质控限同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再控制C0.07%0.09%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上D≤0.02%0.11%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上E1.0%0.30%1.0%同制剂，并未提高限度0.4%1.0%未变化、所有样品测定结果≤0.4%未变化、所有样品测定结果≤0.25%【2】1.0%根据近效期原研制剂样品测定结果制订F0.50%0.30%0.50%根据近效期原研制剂样品测定结果同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再控制单杂≤0.05%≤0.07%0.10%遵循ICH原料药鉴定限0.07%0.2%所有样品测定结果≤0.09%【3】所有样品测定结果≤0.08%0.2%遵循ICH制剂鉴定限【4】总杂3.7%1.4%2.0%根据自我样品测定结果酌情制订1.5%2.5%增加≤1.4%，所有样品测定结果≤2.8%增加≤0.5%，所有样品测定结果≤2.0%3.5%由于杂质A在货架期内增加约1.0%，故放宽至3.5%，但依然未超出原研制剂含量41.3对上表的注解1)应为0天样品。2)猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。3)较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。4)根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。1.4对杂质测定结果、控制策略的解读1.4.1原研制剂杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和≤0.02%测得值。1.4.2仿制原料药所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度鉴别验证。其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。1.4.3仿制制剂计算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和F，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。1.4.4其他供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非目前国内流行的0.02%~0.01%自身对照。以此设定的Y轴比例，使得观察视野设置得当、5合理。否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精”工作，这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。系统适用性试验用溶液仅采用杂质B来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近（各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55），只要该杂质峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明确了色谱柱型号（SymtrexC18，5µm，250mm×4.6mm）以便重现，准确定位、予以扣除。2.速释制剂该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准[4]”，随后根据测定结果综合决断。但不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷。2.1杂质来源与特性表3杂质来源与特性杂质与原研制剂的关系来源与特性是否需知晓结构式测定法RC-1特有仿制原料药的工艺杂质需准确法RC-2共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法RC-3共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法单杂因含量较小、无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法2.2杂质测定结果汇总与解析6表4杂质测定结果汇总与解析杂质USP]仿制原料药仿制制剂原料药制剂测定结果质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品货架期样品测定结果加速试验12周长期试验12月质量标准制订依据RC-1未规定未规定＜0.05%0.15%遵循ICH原料药质控限＜0.05%未针对性制订RC-20.25%0.5%＜0.05%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果0.1~0.2%无变化趋势、结果0.1~0.2%0.5%参照USPRC-30.25%0.5%0.10%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果0.1~0.2%无变化趋势、结果0.1~0.2%0.5%参照USP单杂0.1%0.2%≤0.05%0.10%遵循ICH原料药鉴定限均值0.1%，波动范围0.05~0.15%【2】无变化趋势、结果0.05~0.1%无变化趋势、结果0.05~0.15%0.2%遵循ICH制剂鉴定限【1】总杂0.75%未规定0.30%0.75%参照USP0.65%有增加趋势，测定结果均值0.7%，范围0.5~0.8%无增加趋势，测定结果均值＜0.3%，范围＜0.3%1.5%参照USP降解杂质总量-1.5%72.3对上表的注解1）根据主成分每日最大摄入量10~100mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限和质控限对应0.2%和0.5%。2.4对杂质测定结果、控制策略的解读2.4.1仿制原料药单杂限度未参照USP的0.1%限度值，而是遵循ICH、提高至鉴定限0.10%。2.4.2仿制制剂原料药制成0天制剂时，单杂含量虽有所增加——即存在新增降解杂质，但笼统法测定结果均未超出0.15%、小于鉴定限0.2%，故无需研究[5]。由于制剂质量标准仅关注降解杂质，故USP仅针对性地限定了降解杂质；且从主成分结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团，故均按一般杂质控制即可；我公司在制订质量标准时提高至对所有杂质。加速试验3个月、虽然杂质总量有所增加，但仍未超出质量标准设定的限度值1.5%，故认为该实验与长期试验12个月（没有任何增加趋势）相比有过度嫌疑，所以无需关注和研究那些增加的杂质。同时，根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信：在这种包装下、将效期暂定为2年合情合理、有根有据，这也与加速试验3个月相当于长期试验2年的观点一致[6]。原文描述如下：Threemonthsofacceleratedstabilitydatastudiesindicatesthatallmonitoredattributesofthedrugproductfallwellwithintheproposedstabilityspecifications.Comparisonofaccelerated(3months)androomtemperature(12months)stabilitydatasuggeststhattheobservedtrendsareoverestimatedbytheacceleratedstabilitystudies.Atentative2yearexpirationdatingperiodisproposed,whichwillbeconfirmedbyreal-timeroomtemperaturestabilitydata.Thetentative2yearsexpirationdatingperiodatroomtemperaturereflectstherecommendedstorageconditionsspecifiedinthelabeling:“Storeatcontrolledroomtemperature,20-25°C(68-77°F).ProtectfromLight”.同时，在上市后稳定性考核承诺书中我们申明：将继续进行长达3年的长期稳定性考核，随后根据结果再酌情确定效期。3.讨论3.1对ICH概念的解读鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限（QualificationThreshold、也称“界8定限”）系指采用准确法测定结果与其比较。笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法；准确法测定系指杂质对照品法或主成分+相对校正因子法。只有当笼统法测定结果接近鉴定限时才有必