第05章-细胞信号转导基础

第五章细胞信号转导基础《WhatIsLife?》《WhatIsLife?》是一本从物理学到生命科学的创想式著作，ErwinSchrodinger从一个获得过诺贝尔奖的物理学家对量子力学的研究，应用到对分子生物学的思考，并得出了两个极为重要的结论：基因中存在一种微型密码，以及基因遗传性状的持久性。薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”•单细胞生物与外环境直接交换信息。•多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。细胞间是有通讯的，有信号转导的。生物适应环境不断变异、进化的结果。通过多种分子间相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子信号转导方面研究取得重要成就2012年信号转导:针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(SignalTransduction)细胞应答反应细胞信号受体效应蛋白细胞信号转导的基本路线:信号转导分子：如第二信使等主要内容1.信号转导概述2.主要信号转导途径第一节信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction细胞应答反应细胞信号受体效应蛋白细胞信号转导的基本路线:信号转导分子：如第二信使等一、作用于细胞的信号包括物理、化学及其他信号（如生物信号）;最广泛的为化学信号。物理信号：电、光、磁生物大分子的结构信号：蛋白质、多糖、核酸的结构信息。化学信号1.化学本质分类：蛋白质和肽类；氨基酸及衍生物；类固醇类激素；脂肪酸衍生物；维生素和气体分子等。2.分泌方式分类：2.1细胞间通讯的信号分子：神经系统的神经递质：由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱，作用时间短。内分泌系统的激素(endocrine)：如胰岛素、肾上腺素等。特点：通过血液循环到达靶细胞，作用时间长。旁分泌(paracrine)系统或自分泌(autocrine)系统的生长因子或细胞因子：如生长因子、细胞生长抑素、NO等。特点：不进入血循环，通过扩散作用到达靶细胞，作用时间短2.2细胞内通讯的信号分子：cAMP,cGMP,Ca2+,IP3,DAG、NO信号分子及其信号传导方式返回目录返回主页二、构成信号系统的要素----受体受体(receptor)：一类存在于细胞膜或细胞内的可特异性识别并结合外界信号分子（配体），进而引起细胞内一系列的生物效应的分子。化学本质：蛋白质或多糖与受体结合的生物活性物质统称为配体(ligand)。受体分为：膜受体与细胞内受体人类基因组中编码受体的基因约为5%信号接收信号转导应答反应膜受体与细胞内受体膜受体与细胞内受体接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。膜受体(细胞表面受体)1.离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配体主要为神经递质。1.离子通道偶联受体2.G蛋白偶联系统(膜结合机器)：表面受体(七次跨膜)、G蛋白和效应物3.酶偶联受体：分为酪氨酸蛋白激酶受体和非酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体（受体酪氨酸激酶）：单次跨膜蛋白。非酪氨酸蛋白激酶受体:5种亚类，酪氨酸激酶偶联受体；丝氨酸/苏氨酸激酶受体；组氨酸激酶偶联受体；受体鸟苷酸环化酶和类受体酪氨酸去磷酸酶等酪氨酸蛋白激酶受体非酪氨酸蛋白激酶受体：5种酪氨酸激酶偶联受体；丝氨酸/苏氨酸激酶受体；组氨酸激酶偶联受体；受体鸟苷酸环化酶和类受体酪氨酸去磷酸酶等二）、胞内受体(membranereceptor)一氧化氮（NO）——细胞内信号1998年诺贝尔医学与生理学奖硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。细胞内受体：核受体受体、配体作用的特点高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定作用模式细胞应答反应细胞信号受体效应蛋白细胞信号转导的基本路线:信号转导分子：如第二信使等三、细胞内信号转导分子细胞信号转导途径中，能够在细胞内传递特定信号的化学物质。有三类：1.第二信使2.酶3.调节蛋白1.第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。1.第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式主要有3类胞内信使：1.环核苷酸2.脂类衍生物3.无机物：Ca2+，NO,CO,H2S1.环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）腺苷酸环化酶AC催化ATP生成第二信使cAMP细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；cAMP信号的终止：cAMP磷酸二酯酶(PDE)cAMP和cGMP的结构及其代谢鸟磷酸二酯酶磷酸二酯酶（2）具有第二信使特征的脂类衍生物:•二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）•肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）•磷脂酸（phosphatidicacid，PA）•溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）•4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）•磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)•花生四烯酸（arachidonicacid，AA））这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成磷脂酶C催化DAG和IP3的生成磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC2.酶分子1）催化小分子信使生成和转化的酶：前面介绍的AC、GC、PDE、PLC等。2）蛋白激酶和蛋白磷酸酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。•蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关磷酸化与去磷酸化已经发现在人体内有多达2000个左右的蛋白质激酶和1000个左右的蛋白质磷酸酶基因。组氨酸和赖氨酸残基也可能被磷酸化。2.蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白色氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，ε-氨基色氨酸残基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。在信号转导中的作用：一是通过磷酸化调节蛋白活性；一是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。3.调节蛋白信号转导途径中许多信号分子是没有酶活性的蛋白质，通过分子间的相互作用被激活或激活下游分子来调节其他信号转导分子的活性。1）G蛋白2）衔接蛋白（1）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，广泛存在。在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。G蛋白主要有两大类：•异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以α亚基（Gα）和β、γ亚基(Gβγ)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。•小G蛋白（21kD）：低分子量，Ras家族；Rho家族，Rab家族。αβγ结合GTP或GDP由αβγ3个不同的亚单位构成异聚体;具有结合GTP或GDP的能力和GTPase的活性；其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白effectorprotein，实现把细胞外的信号传递到细胞内的过程。1.介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白1.介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白α亚基（Gα）β、γ亚基(Gβγ)具有多个功能位点α亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位βγ亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。G蛋白通过G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。2.重要的信号转导分子低分子质量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。家族成员已超过50种。在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：•增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；•降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。GTPGDPRasRasSOSGAPonoffRas的活化及其调控因子2）衔接蛋白（adaptorprotein）也称接头蛋白，是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。发挥作用的结构基础：含有蛋白质相互作用结构域。大部分衔接蛋白由2个或2个以上的蛋白质相互作用的结构域，可以与2种以上的信号分子结合。除此以外几乎不含有其他的序列。蛋白质相互作用结构域是形成信号转导复合物（signalingcomplex）的基础。功能是募集和组织信号转导复合物。即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。蛋白相互作用结构域缩写识别模体Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模体Srchomology3SH3富含脯氨酸模体pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物P