甲状腺相关性眼病新进展

甲状腺相关性眼病临床与基础研究上海长征医院石勇铨ChangzhengHospital内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1实验室与影像学检查3治疗方法与疗效转归4ChangzhengHospital一种器官特异性自身免疫性疾病发病率较高，约占眼眶病的20％近年来在我国有增高趋势甲状腺相关性眼病(TAO)ChangzhengHospitalTAO病理改变眼外肌眶脂肪ChangzhengHospital单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润TAO眼眶组织免疫组化ChangzhengHospitalTAO眼眶组织免疫组化(A)anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(B)(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibodyChangzhengHospitalTAO发病机制细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴细胞体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖；危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低ChangzhengHospital体液免疫途径ChangzhengHospital细胞免疫途径•CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab2007;92:59.•EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab2006;91:3464.眼眶后组织高表达TSHRT淋巴细胞细胞因子成纤维细胞脂肪细胞浸润眼眶球后软组织炎症糖胺聚糖球后眼外肌水肿球后脂肪浸润分泌释放刺激转化TAO？？ChangzhengHospital甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激素受体表达的机制研究上海市科委基础重点项目（08JC1407400）ChangzhengHospitalTAO患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常对照者TSHR表达水平标准系数t值P值CAS评分0.4593.2580.035*TSHR表达水平与CAS评分正相关ChangzhengHospital结果qRT-PCR检测两组差异结果miRNA芯片筛查眼眶成纤维细胞AmIDAliGnmenT眼眶成纤维细胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU预测以TSHR为靶基因的miRNAs第42位ChangzhengHospital启动子信号通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：-促进，-|抑制。生物信息学分析国家自然基金面上项目（81170728）miR-143靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究ChangzhengHospital内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1诊断标准与辅助检查3治疗方法与疗效转归4ChangzhengHospital根据甲状腺功能临床分型功能正常型功能亢进型95%功能低下型TAO临床分型ChangzhengHospital广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等居致盲性眼眶疾病之首TAO临床表现ChangzhengHospital由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重程度及活动度来评价病情：眼病分级标准，即NOSPECS标准眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分复视的主观评分标准ChangzhengHospitalNospecs分级标准相当于TES积分0级无症状和体征01级只有症状+眼睑退缩、回落12级（软组织受累）Grade0无0Gradea微小2Gradeb中等4Gradec显著63级(突眼度)Grade0-0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec-94级(眼外肌受累)Grade0–无0Gradea–运动略有影响4Gradeb–运动明显受限8Gradec–眼球运动障碍125级(角膜受累)Grade0–无0Gradea–角膜点彩5Gradeb–角膜溃疡10Gradec–角膜云翳/坏死/穿孔156级(视力丧失)Grade0–20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–20/20018TAO严重程度评分ChangzhengHospital临床活动性积分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或压迫感；2)眼球左右上下运动感疼痛；3)眼睑充血；4)眼结膜弥漫性充血；5)球结膜水肿；6)眼阜水肿；TAO临床活动性评分7)眼睑水肿；8)突眼度在1～3个月内增加2mm或以上；9)1～3个月内视敏度下降1行；10)1～3个月内眼球运动在任何方向下降5。或以下。以上每点为1分。0～2为无活动；3～6为轻度活动；7～10为活动。ChangzhengHospital复视的主观评分标准分级定义0级无复视I级患者劳累后出现的一过性复视II级向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视III级可被棱镜纠正的持续复视IV级棱镜无法纠正的持续复视ChangzhengHospital内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1实验室与影像学检查3治疗方法与疗效转归4TAO辅助检查实验室检查：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验T3抑制试验ChangzhengHospital（二）影像学检查：眼科A超：精确地测量眼肌的厚度眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度核素扫描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶断层显像，可以评判眼病活动度TAO辅助检查ChangzhengHospital影像学检查ChangzhengHospital影像学检查ChangzhengHospitalTAO诊断90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。ChangzhengHospitalTAO诊断参照Bartley的TAO诊断标准若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，双眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。ChangzhengHospitalTAO诊断参照Bartley的TAO诊断标准若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。ChangzhengHospital内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1诊断标准与辅助检查3治疗方法与疗效转归4ChangzhengHospitalTAO治疗方法药物治疗免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A等生长抑素各种中药各种新药：99mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华联合治疗球后照射眼部局部注射眶部减压手术血浆置换ChangzhengHospital糖皮质激素治疗糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，是目前中重度活动期TAO的首选治疗方法治疗方案口服用药：强的松60-100mg／d，3-6个月；静脉注射：乙酸甲基强的松龙0．5-1．0g／d，每周3d，应用3周(尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著)；球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg/周疗效为63％～77％，疗程往往局限于3～6个月,推荐累积的激素用量不超过6g。ChangzhengHospital免疫抑制治疗高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试环孢素A与糖皮质激素的联合治疗可改善眼部不适及充血症状可减少激素用量,使患者容易接受对眼外肌功能恢复、突眼效果不著ChangzhengHospital生长抑素治疗生长抑素可以阻断IGF-1与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制IGF-1的作用。奥曲肽(octreotide)和兰瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可与除SSTR4以外的各亚型SSTR作用奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少体外实验显示SOM230比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。ChangzhengHospital其他免疫抑制治疗抗CD20单克隆抗体立妥昔(Rituximab，RTX)，通过与成熟B细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断B细胞的活化与分化，但不影响干细胞分化为B细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖及其功能疗效及安全性有待进一步的证实。ChangzhengHospital其他免疫抑制治疗细胞因子调节剂：己酮可可碱(pentoxifylline，PTX)可以抑制人类白细胞抗原(HLA)-DR的表达和TNF-α的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂肪细胞以及GAG的分泌。TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗(Infliximab)和可溶性TNF受体依那西普(Etanercept)目前广泛用于多种自身免疫