张平-PK-PD理论及头孢吡肟的合理应用

抗菌药物PK/PD理论及临床应用东莞市人民医院张平2019年6月抗菌药物病原体患者感染抵抗力•感染严重程度•感染部位•是否为特殊人群•是否伴有基础疾病•肝肾功能•病原体种类•耐药性•抗菌活性•组织浓度•不良反应•PK/PD抗感染治疗：正确药物选择≠理想的临床疗效抗菌药物的PK和PD药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究人体对抗菌药物的影响，包括抗菌药物的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物浓度在体内（血清、体液和组织）随时间变化的过程。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)抗菌药物对病原微生物的影响疗效作用机制抗菌药物对人体的影响：药物毒性PharmacokineticsConcentrationvsTimeFromPKandPDtoPK/PDConc.TimePharmacodynamicsEffetvsTimeEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimePK/Pd有很多的参数PK（药代动力学）PD（药效学）生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)最小抑菌浓度(MIC)抗生素后效应（PAE）:体内PAE与体外并不一致最小抗菌浓度(MAC)抗菌素后白细胞活性增强效应（PALE）时间杀菌曲线(time-killcurves)MIC,MAC仅反映的(体外)抗菌活性不能反映抗菌药物在体内的抑菌或杀菌速度不能预言增加药物浓度是否可以提高抑菌或杀菌速度不能反映细菌在接触抗菌药物后，抑菌活性可持续多长时间用于指导临床用药的药效学参数TMIC%：药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比，受此参数制约的抗菌素主要是β-内酰胺类。24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率（AUC24h/MIC,24hAUIC）影响的药物有万古霉素、替考拉林、阿奇霉素。峰浓度（Peak）与MIC的比率，其相关药物有四环素、氨基甙类及喹诺酮类。PK/PD重要的三个参数•Cmax(PEAK)/MICØ喹诺酮、氨基糖苷•AUC/MIC•万古、阿齐等•TMIC,%•青霉素、头孢菌素治疗细菌性感染要根据体内杀菌活性合理用药时间依赖性抗菌素：在药物浓度达到对细菌MIC的4--5倍时，杀菌速率达饱和状态，低于MIC时，细菌很快继续生长。杀菌活性与药物浓度超过对细菌的MIC的时间长短有关。尽可能增大接触时间浓度依赖性抗菌素：在一定范围内，增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。浓度依赖型(Tobramycin)Log10CFU/mLTime(hours)98765432024602468Control¼xMIC1xMIC4xMIC16xMIC64xMIC非浓度依赖型(Ticarcillin)CraigWA.ScandJInfectDis.1991:63-70不同抗菌药物的时间杀菌曲线Time-KillcurvesofP.aeruginosa－头孢噻肟治疗肺炎链球菌引起的鼠股部感染模型的PK/PD研究5678910110100100011010010000255075100CFU/Thighat24Hr%TMICPeak/MIC24-HrAUC/MICCraigWA.DiagnMicrobiolInfectDis2019:22:89-96时间依赖性抗菌药物抗生素分类决定抗菌效应的PK/PD参数治疗目标药物时间依赖型（短PAE）TMIC一定浓度下的最长时间暴露青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、四环素、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC最大浓度暴露链阳霉素、万古霉素、替考拉林、碳青霉烯类、恶唑烷酮类、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC最大浓度暴露氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B、棘白菌素类抗菌药物PK/PD分类Drusano,Craig.JChemother2019;9:38–44;Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect2019;4(Suppl.2):S27–S41;Vesga,etal.37thICAAC(2019)青霉素类–TMICof≥50%（一般24h的时间应–维持在50-60%以上）头孢菌素–TMICof≥60–70%碳青霉烯类–TMICof≥40%–TMICof≥60～70％→最佳细菌学疗效氟喹诺酮类–革兰阳性菌(肺炎链球菌):AUC/MIC30–革兰阴性菌:AUC/MIC125Drusano.ClinInfectDis2019;36(Suppl.1):S42–S50CraigWA.InfectDisClinNAm2019.17:479-501常用抗菌药物的PK/PD折点§氨基糖苷类–Cmax/MIC8-12（当Cmax大于致病菌MIC的8-10倍，抑菌活性最强）§万古霉素–AUC/MIC≥345§利奈唑胺–AUC/MIC≥82.9PK/PD理论在临床抗感染治疗中的应用选择恰当的抗菌药物确定正确的给药剂量预测抗菌药物的治疗效果制订合理的抗菌药物给药方案临床应用实例已知MIC，根据PD目标值选择氨基甙类：铜绿假单胞菌的体外药敏结果Gentamicin4mg/LSTobramycin1mg/LS患者体重：60kgCmax/MIC目标值：12希望达到的CmaxGentamicin：12x4=48mg/mLTobramycin:12x1=12mg/mL计算Vd：60kgX0.3L/kg=18L（体重X健康人体分布容积常数0.3）计算所需日总剂量（表观分布容积X体内药物浓度）Gentamicin：48mg/LX18L=784mg，(1mg=0.1万u)远远超过剂量限制，不可选Tobramycin:12mg/LX18L=196mg，在剂量限制范围内，可选常规剂量下喹诺酮类药物对常见致病菌的AUC0-24/MICAUC0-24/MIC(全药物)S.Pneumoniae肺连H.Influenzae流感嗜血杆菌E.Coli大肠P.Aeruginosa铜绿12.5mg⋅h/L依诺沙星诺氟沙星萘啶酸萘啶酸依诺沙星诺氟沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星12.5–25mg⋅h/L环丙沙星依诺沙星氧氟沙星25–50mg⋅h/L氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星50–100mg⋅h/L司帕沙星诺氟沙星100mg⋅h/L莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星除萘啶酸外的其他喹诺酮类药物除萘啶酸和诺氟沙星外的其他喹诺酮类药物优化喹诺酮类药物给药方案的考虑理想的给药方案：获得最佳的血浆Cmax和AUC0-24足够的每日总剂量每日剂量单次给药目前适用药物：Moxi\Gati\Gemi\LEV（莫西/加替/吉米/左氧）环丙沙星例外的原因：半衰期仅4h，单次给药无法保证获得最佳的AUC0-24毒性限制我国存在的问题环丙沙星和左氧氟沙星大剂量给药的安全性尚未证实优化给药方案：改善β-lactamTMIC的方法增加单次剂量增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用明显提高Cmax，对TMIC的改善作用有限增加给药次数增加医疗费用增加毒性反应：日剂量限制最大程度改善TMIC延长输注时间或持续输注不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用明显改善TMIC增加给药次数、延长给药时间都能提高疗效增大剂量和给药次数改善治疗HAP时TMIC的达标概率增加给药次数改善TMIC李家泰，中华医学杂志2019年，第83卷第12期常见致病菌MIC90(mg/L)0.5gq8h,iv60min1g,q12h,iv60minTimeMIC(%)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌(268)241.5%35.9%不动杆菌属(211)154%44.3%大肠埃希菌(365)0.031100%85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8%阴沟肠杆菌(96)0.2579%60.9%Meropenem：0.5gq8h,iv60minvs1g,q12h,iv60min延长输注时间：美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的药时曲线0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％TMIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2019;23(8):988-91.01020304050607080901000.250.5124MICProbabilityTMIC40%(freedrug)1gq8hours(0.5-hourinfusion)0.5gq6hours(0.5-hourinfusion)1gq8hours(3-hourinfusion)01020304050607080901000.250.51248MICProbabilityTMIC70%(freedrug)2gq12hours(0.5-hourinfusion)1gq6hours(0.5-hourinfusion)4gCIover24hoursLomaestro,Drusano.AntimicrobAgentsChemother2019;49:461–463;Mohr,etal.41stIDSA(2019)(Abstract34)MeropenemCefepimeCI=continuousinfusionPK/PD理论应用中存在的问题数据来自血浆/血清药物浓度：不反映感染部位不同的组织设定的PK/PD折点应有不同当折点不能预测临床时，需要重新评估必须考虑抗生素对感染部位的穿透性þ肺组织感染部位¤肺实质(Parenchyma)¤肺上皮细胞内液ELF(epithelial-liningfluid)-感染部位意味着细菌正在此位置急速繁殖及损害机体组织,抗生素在感染部位的浓度对临床疗效起决定性作用抗生素在肺组织中浓度的重要性CritCareMed2019Vol.35,No.8þ重视肺组织穿透性TheAntimicrobialTherapyPuzzle:CouldPharmacokinetic-PharmacodynamicRelationshipsBeHelpfulinAddressingtheIssueofAppropriatePneumoniaTreatmentinCriticallyIllPatients?Thecorrectapplicationofpharmacokinetic-pharmacodynamicprinciplesmaysurelyimproveappropriateantimicrobialuse,butthismightnotsufficeforoptimalcureofpneumonia,ifappropriateexposureisnotalsoensuredattheinfectionsiteaswellasinplasma.最近对PK/PD理论的正确应用改进了抗生素的合理应用，但是如果没有充分考虑到在感染部位的抗生素浓度，这样的肺炎治疗仍然不是优化的！REVIEWSOFANTI-INFECTIVEAGENTS•CID2019:42(15June)•1764-71抗生素在肺组织中浓度的重要性头孢吡肟100%快速穿透肺组织是治疗肺部感染的有效保障6种临床常用抗生素的肺组织穿透性*肺组织浓度取样于肺实质(Parenchyma)及肺上皮细胞内液#准备行肺部手术的10例患者术前单次静脉注射头孢哌酮2g后1小时的肺组织/血浆浓度比MicekST,et