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第24章利尿药及脱水药DiureticsandDehydrantAgents肾髓质、肾皮质、肾单位第一节利尿药作用于肾脏，促进水和电解质（钠）排出，主要治疗各种原因引起的水肿。按药物效能和作用部位分类：1.Highefficacydiuretics：作用髓袢升支粗段髓质部和皮质部，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼2.Moderateefficacydiuretics：作用于远曲小管和集合管如噻嗪类、氯噻酮3.Lowefficacydiuretics：作用于远曲小管和集合管，如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等。一.利尿药作用的生理学基础尿液生成的环节和利尿药的作用部位(一)肾小球滤过：蛋白质和红细胞以外的成分——原尿（180L，终尿1-2L）1.肾血流量2.有效滤过压强心苷、氨茶碱、DA——增强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率——尿量增加3.滤过膜通透性:炎症，缺氧通透性改变,与利尿药关系不大（二）肾小管重吸收及分泌1.近曲小管：重吸收NaCl、glucose、aminoacid等40%，NaHCO385%，water60%（被动转运）Na+重吸收方式：Na+→H+exchanger（1：1）H++HCO3→H2CO3→H2O+CO2碳酸酐酶（Carbonicanhydrase，CA）H+的来源：H2CO3→H++HCO3-乙酰唑胺：抑制碳酸酐酶影响Na+—H+交换——利尿作用作用于近曲小管药物，作用弱。Cl-—baseexchanger2.髓袢降支细段：只重吸收水——高渗，waterchannel（aquaporin，AQP）3.髓袢升支粗段髓质部及皮质部重吸收Na+35%重吸收方式：Na+-K+-2Cl-cotransproter。尿液的稀释：髓袢升支粗段只通透NaCl，不通透水，小管液被稀释尿液的浓缩：重吸收的NaCl转运至髓质间质，形成高渗，尿液经集合管+ADH（diuretichormone）——大量水重吸收高效利尿药：抑制升支髓、皮质部NaCl重吸收，影响肾脏稀释、浓缩功能，利尿强大排出大量近似于等渗的尿液——强大利尿作用；loopdiuretcs促进NaCl、Mg2+、Ca2+排出。4.远曲小管远曲小管近端：经Na+-Cl-共同转运，重吸收NaCl10%，不通透水，小管液继续被稀释。中效利尿药：在此抑制NaCl重吸收，仅影响稀释功能。5.集合管重吸收NaCl2-5%重吸收方式(1)Na+—H+交换(2)K+-Na+（受aldosterone调节）低效利尿药抑制K+-Na+交换，排钠保钾、利尿。二、常用利尿药（一）高效利尿药呋塞米（furosemide，速尿）依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸）布美他尼（bumetanide）[药理作用]1.迅速、高效的利尿作用PO0.5h起效，1-2h达高峰，持续6-8h。iv5min起效，0.5h达高峰，持续2-3h。抑制Na+重吸收20%，持续大剂量尿量达50L。尿中NaCl↑,K+↑(促进K+-Na+交换)ClNa+——低氯性碱中毒排钙、镁↑(K+重吸收↓,管腔内正电位↓,重吸收钙、镁↓)2.机理（1）特异性抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部Na+-K+-2Cl-共转运子——抑制NaCl，干扰肾脏稀释、浓缩功能——强大利尿作用。（2）K+重吸收减少——管腔内正电位降低——Ca2+、Mg2+排出增加（3）舒张肾血管，增加肾血流量(PG合成↑)改善肾功能.[临床应用]1.急性肺水肿：舒张血管，静脉容量↑左室舒张末压↓;利尿,血容量↓。急性脑水肿：血容量↓,血浆渗透压↑，促进水肿液进入血循环。2.严重的心、肝、肾性水肿（其他药无效）。3.急慢性肾功衰竭：明显增加尿量,使肾小管充盈可防止肾小管萎缩坏死。4.加速毒物排泄：配合输液.5.高钙血症：抑制Ca2+重吸收，血钙↓,可迅速控制高钙血症[不良反应]1.水电解质紊乱:低血钾、低血容量、低血钠、低氯性碱中毒、低血镁。增强强心苷心脏毒性，补钾、补镁。（低钾,低镁同时存在，不纠正低镁，单独补钾无效，因为K+-Na+-ATP酶需Mg2+激活）2.耳毒性:依他尼酸呋塞米布美他尼。耳鸣、听力↓，耳聋，剂量依赖性，禁与氨基苷类合用。3.高尿酸血症，诱发痛风：血容量↓促进尿酸重吸收；药物与尿酸竞争排泄，尿酸排除↓。4.胃肠道反应、胃出血、过敏等。（二）中效利尿药噻嗪类：氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪等强弱不一，调整剂量，效应相同。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)[药理作用]1.利尿作用：尿量↑，尿中NaCl↑、K+↑、NaHCO3↑(抑制碳酸酐酶)，GFR↓PO吸收好，1h起效，4-6h达高峰，持续15h.作用机理：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运，抑制NaCl重吸收，干扰肾脏稀释功能,中效。2.抗利尿作用，明显减少尿量、口渴感。3.降低血压。不良反应（1）低钾、低镁等电解质紊乱，注意补钾。（2）高尿酸血症，痛风慎用。（3）影响代谢：①升高血糖（抑制胰岛素分泌；抑制磷酸二酯酶，cAMP↑,促糖原分解↑）②血脂紊乱，使TC↑，LDL-C↑，HDL↓[临床应用]1.治疗各种水肿，心性水肿常用，与强心苷合用，注意补钾2.高血压，基础降压药，合用其他药3.用于肾性尿崩症，加压素无效的垂体性尿崩症。4.高尿钙伴肾结石(三)低效利尿药分两类：Potassium-sparingdiuretics（保钾利尿药）Carbonicanhydraseinhibitor（碳酸酐酶抑制药）螺内酯（spironolactone，安体舒通）1.作用：醛固酮拮抗药，利尿弱而长久口服1d起效，3-4d高峰，持续5-6天尿量↑，尿中NaCl↑，K+↓，留钾利尿机理：在远曲小管、集合管竞争醛固酮受体，抑制K+-Na+交换——利尿。3.应用（1）与醛固酮升高有关的顽固性水肿肝硬化腹水、肾病综合征等（2）充血性心衰4.不良反应：高血钾，性激素样作用（性征错乱）肾功能不全者禁用氨苯蝶啶（triamterene）、阿米洛利1.利尿作用弱，留钾利尿药,口服2h起效作用，持续10h。2.机理：在远曲小管、集合管阻滞Na+通道，抑制K+-Na+交换，利尿。3.应用：顽固性水肿4.不良反应：少，长期引起高血钾严重肝、肾功能不全、高血钾者禁用乙酰唑胺（acetazolamide）1.作用：抑制碳酸酐酶，影响Na+—H+交换。（1）利尿作用弱。（2）抑制睫状体、中枢碳酸酐酶，使房水、脑脊液↓2.应用（1）青光眼：减少房水形成,眼内压↓,治疗各种青光眼（最多适应症）。（2）预防急性高山病：高山反应无力、头晕痛，严重者有肺水肿、脑水肿。药物减少脑脊液生成、并降pH可预防用药。（3）碱化尿液（4）纠正代谢性碱中毒（5）癫痫辅助治疗3.不良反应（1）过敏反应（2）代谢性酸中毒（高氯性酸中毒）（3）尿结石（4）失钾（5）中枢毒性第二节脱水药（osmoticdiuretics，渗透性利尿药）为小分子物质（1）iv，不进入组织，↑血浆渗透压——组织脱水（2）体内不代谢（3）通过肾小球滤过，不易被重吸收，增加水和部分电解质排泄。甘露醇（mannitol）为20%高渗液[作用和应用]1.脱水作用：静脉快速滴注，提高渗透压，促进水肿液→血循环，降低颅内压和眼内压。用于脑水肿治疗首选药2．利尿作用：（1）血浆渗透压↑，血容量↑，稀释血液，GFR↑（2）抑制NaCl重吸收，使间质高渗↓，电解质排除↑——利尿。3.应用（1）降低颅内压治疗脑水肿（首选药）（2）降低眼内压，用于青光眼急性发作及术前（3）预防急性肾功能衰竭25%高渗液，为甘露醇同分异构体，可部分转为果糖，脱水作用弱，不如甘露醇。高渗葡萄糖(hypertonicglucose)50%高渗糖，静脉给药超过肾小管重吸收能力，脱水利尿——脑水肿和急性肺水肿，有反跳。山梨醇(sorbitol)小结思考与讨论1、利尿药的分类、各类的代表药、药物作用部位及机制？2、各类利尿药对血钾有何影响？3、高效利尿药的主要不良反应？