教学插件8微分方程模型药物在体内的分布与扩散模型

1§5.3药物在体内的分布与排除一、问题（背景）药物进入机体随血液输送到各器官中，不断被吸收、分布、代谢，最终排出。血药浓度：药物在血液中的浓度，称为血药浓度，即：每单位体积中药物含量（mg或微克）。例如：毫克/毫升血药浓度随时间和空间（机体各部分）而变化。血药浓度影响药物疗效：血药浓度低：达不到治疗效果；血药浓度高：引起药物中毒，或副作用，或造成浪费。因此，要研究药物在体内分布、吸收和排除的动态过程，及这些过程与药理反应间的定量关系，对剂量配置、处方设计（药元素）、新药限制等，药理学及临床医学都是有重要的指导意义和应用价值，这些问题的研究，即：药物动力学。即研究：给药方案与血药浓度扩散之间的关系：药物随时间的变化关系。二、分析简化：将一个机体分为若干个房室，假定每个房屋内药物呈均匀分布：即血药浓度是常数，不同房室之间，按一定规律进行药物转移。一个机体要分为几个房室要依据：①不同药物的吸收、分布、排除具体情况确定；②所要求的精确度而决定。例如：二室模型将机体分为：血液丰富的中心室，（如：心、肺、肝、肾等）和血液贫乏的周边态（如肌肉组织等）。以上简化的研究结果：在一定条件下，由临床试验证明是正确的，并被药理学和医学所接受。三：假定：以二室模型为例，研究结果可推广到多室模型。1．机体分为中心室（Ⅰ类）和周边室（Ⅱ类），并假定两个室的容积（即血液容剂/或药物分布的容积）在过程中不变。在每个房屋内血液浓度均匀分布，即为常数。2．药物在一室向另一室的转移速度及向体外的排除速率与该室的血药浓度成正比：即：血药浓度大，则转移速度和排除速度快，血药浓度小，则转移速度和排除速度慢。212k21k3．只有中心室与体外有药物交换，即从体外进入中心室，又从中心室排出体外，与药物的转移与排除的数量相比，药物的吸收可以忽略。0()ft四、量化111(),(),CtxtV表示第Ⅰ室血药浓度、药量、容积；222(),(),CtxtV表示第Ⅱ室血药浓度、药量、容积，12k，药物由Ⅰ室转移到Ⅱ室的转移速度系数21k，药物由Ⅱ室转移到Ⅰ室的转移速度系数13k，药物由Ⅰ室转移到体外的排除速度系数0()ft：给药速度0D：给药剂量（0t时的初始值）以上一级速度系数ijk为常数时的房室模型，称乳突状模型。五、建模：药量：12(),()xtxt满足的微分方程为：112113121202121212()()()()()()()()xtkxtkxtkxtftxtkxtkxt又()()1,2,iiixtVcti代入上式，得：2112131212011121212122()()()()()/()()()VCtkkCtkCtftVVVCtkCtkCtV此为一阶带系数线性非齐次常微分方程组：其对应齐次方程。通解为：111():()::CtxtV中心室血药浓度药量体积222():()::CtxtV周边室血药浓度药量体积3111222()()ttttCtAeBeCtAeBe其中,由方程组：1221132113kkkkk确定。为求出非齐方程（*）的通解：需依非齐次项0()ft和初始条件来决定，为此需考虑：以下几种不同的给药方式：七、模型求解与解的分析：1．快速静脉注射：（静脉注射）2．恒速静脉滴注；（吊针）3．口服或肌肉注射；（肌肉注射）1．快速静脉注射：即：在0t时，将剂量0D的药物输入中心室，于是有：00121()0,(0),(0)0DftCCV于是（*）为齐次方程，其解为：101222()()()()ttttCtAeBeDkCteeV其中：02102111()(),()()DkDkABVV,由1221132113kkkkk确定。分析：当t时，12()0()0CtCt2．快速静脉滴注：当静脉滴注的速度为0k时，0()ft和初始条件为：421k21k12k01k0010()()ftkxt则：00120211213121211121212122(),(0)0,(0)0()()()()()()()()ftkccftVctkkctkctVVVCtkctkCtV其特解：011113113022221132111211213112132121212212()(),(0)(0)0()(),ttttkCtAeBekVkkCtAeBekkVABCCVkkVkkAABBkVkV由初始条件确定由上式：12(),()CtCt的表达式可知：①当t时，则血药浓度12(),()CtCt将趋于第3项；②实际上不可能t，当tT时停止滴注，则12(),()CtCt在tT时将按指数整体衰减并趋于03．口服或肌肉注射：相当于在药物进入中心室之前，先有一个将药物吸收入血液的过程，因而可简化为有一个吸收室：0()xt：为吸收室的药量（t时刻）01k：为药物由吸收室进入中心室的转移速率系数。于是有：（给药方式剂量）给药速率：0010()()ftkxt0D：为0t时给药量，即0(0)Dx于是，0()xt满足：111():()CtxtV中心室222(),()CtxtV周边室000()=(0)xtDD吸收室50001000()()()(0)xtftkxtxD有0100()ktxtDe故有：给药速度为：010010001()()ktftkxtDke于是，药物由中心室向周边室传送的血药浓度由方程组（*）可确定：0211213121211121212122()()()()()()()()ftVCtkkCtkCtVVVCtkCtkCtV（*）其初始条件：12(0)(0)0CC，且010001()ktftDke由上述非齐次方程组的通解可得：011()ktttCtAeBeEe其中：①,由方程1221132113kkkkk②01,k③A，B，E由初始条件12(0)(0)0CC确定模型校正及讨论：Remark：参数确定问题：由前面讨论要计算血药浓度，12(),()CtCt的变化规律，需要已知参数：01122113,,,kkkk（血药转移速度系数）12,VV（房室容积）0D，（给药量）等然而在实际应用中正好相反：即通过对()iGt的测量确定药理学和临床医学最重要的参6确定正解反解数，如：转移速度系数：01122113,,,kkkk，特别是排除速度系数，13k的解。此即是：微分方程问题的反解：即参数讨论问题。由0ijikvD()iCt下面以快速静脉注射给药方式下的参数估计解：模型参数估计解：快速静脉注射给药方式方程中：001012()()0(0);(0)0ftDCDVC给药速度非齐次项中心室血药浓度为给药量方程的解为：021111221130212113101222()(),()()()()()()ttttDkCtAeBeAVkkkDkBkkVDkCteeV问题是：先注射给药量0D，由中心室取样血药浓度：1()iCt来确定ijk，可分以下步骤来完成：（i）由01,()iDCt确定出,,,AB（由1()Ct表达式确定）（ii）再确定ijk（由1221132113kkkkk确定）1确定,;,AB，①由1()ttCtAeBe可知：，于是不妨令，于是当t充分大时有1()Ct的近似式：（当tT时）或者，即：111()()()ttCtAeCtAeCtln1()lnCtAt于是可用取样数据：it和1()iCt，通过最小二乘法来确定未知变量lnA和，从而得到：7A和②上面由最小二乘法可算出,A，因而在理论上可计算出1()Ct，近似1()tCtAe——理论上计算出的1()Ct的近似值（即在tT时略去1()Ct之后的近似值，但在tT（充分大的T）时，()Ct就不能略去，因此在tT时应有11()()tCtAeCt，即：实际数据应有：（在tT时，1()Ct不可略去。）11()()tCtAeCt而略去的误差部分1()Ct由1()ttCtAeBe可知：1()tCtBe因而有：11()()tCtCtAe即：11()()ttCtCtAeBe故有：11()()iittiiCtCtAeBe故有：1ln()lnln[()]lnitiiiCtBtCtAeBBt而可由一系列的it和1()iCt，再由最小二乘法可计算出和lnB及B最后得系数模型1()ttCtAeBe，其中，,,,AB为已知数2再来确定血药转移速度系数：122113,,ijkkkk，1022()()()()ttttCtAeBeDCteeV,,,AB均已知。当0t时，12()0()0CtCt血药浓度0即进入中心室的药物全部被排除故有：01311131100()()DkVCtdtkVCtdt而1()Ct由1可知为已知：1()ttCtAeBe8013110()DkVCtdt131013100131131131()[()()][]00[]ttttttkVAeBedtABkVedtedtttABkVeettABABkVkV0131()DkVA其中01,,,,,DVAB已知，故13k可确定。又2113kk2113kk13,,k已知又122113kkk1221131321(),,,kkkkk均已知由此即生成了：由血药浓度的测量数据1()iCt确定转移速度系数1221,kk及排除速度系数13k构模技巧思考：将问题简化为二室和多室模型（大胆简化，合理假定）模型应用中的参数估计方法：①最小二乘法（回归分析）②分误差估计