搜索
1安徽中医学院生产实习报告专业：08制药工程姓名：杨佳佳学号：08313103指导老师：李家明职称：教授实习单位：上海同昌生物制药科技有限公司安徽中医学院药学院2011年9月26日2目录1.前言----------------------------------------------------32.实习目的与任务----------------------------------33.企业概况----------------------------------------------44.进厂安全教育------------------------------------------45.企业主导产品------------------------------------------56.对企业生产的建议----------------------------------137.心得与体会-------------------------------------------1431.前言制药工程专业生产实习是制药工程专业本科人才培养计划中非常重要的实践性教学环节。通过生产实习，学生通过对制药企业一个或几个特定的制药车间的了解和参加实际生产和劳动，初步了解制药工业GMP、药事管理、环境保护等方面的政策与法规，使学生在掌握中药制药和化学制药基本原理的基础上，了解制药企业中药制药工艺、制药设备与车间工艺设计、工程制图、电工与电子技术、工业药剂学、药物化学等课程的联系与应用，加深对理论知识的理解和掌握，培养学生认识、了解、观察、分析生产工艺与工程的能力，着重培养学生理论联系实际及解决实际问题的意识和能力，从而显著提高学生的综合素质，为毕业专题实习和就业打下基础。2．实习目的与任务实习目的（1）初步了解制药工业GMP、药事管理、环境保护等方面的政策与法规；（2）在掌握中药制药和化学制药基本原理的基础上，了解制药企业中所涉及的专业课程的联系和应用；（3）熟悉药品生产工艺流程（从原料到成品），熟悉药物合成的原理与操作过程；（4）培养社会实践能力，提高综合素质，未毕业专题实习和就业打下基础。实习任务（1）了解企业的生产概况及生产的主要情况—企业生产组织及构成、生产品种及规模等。（2）熟悉某一种药品的生产工艺流程与生产设备及其制药原理，基本了解工艺操作规范或条件，并与所学理论知识进行联系，比较。（3）了解实习车间的布置、主要设备的结构、性能及工作原理，详细了解实习车间的生产工艺流程图、工艺操作规范，重点了解各工序的操作法，关键控制点和控制方法。（4）了解实习车间的生产组织和技术管理情况。（5）了解实习车间防火、卫生管理措施；了解实习单位的“三废”防治和综合利用。3．实习企业介绍上海同昌生物医药科技有限公司于2007成立于上海，公司位于国家级的高新技术创业园“上海金山精细化工火炬创新创业园区”内。公司现在拥有1000余平米的多功能现代化研发中心，并在江苏南通／浙江台州等地拥有中试和生产基地，可以为客户提供公斤级及吨位级的高质量产品。公司致力于新药技术的创新和开发，另外公司也可以为客户提供全方位、高效率、专业的化学外包服务。公司现在拥有由十几位化学专家组成的专业科研团队，具体项目的研发均由南京大学（NJU）教授和中科院上海有机化学所（SIOC）的博士领衔；公司现在拥有NMR、HPLC、LC-MS、GC-MS等检测设备，为客户提供专业的产品和服务提供了有效的保证。公司主要产品：达比加群酯中间体,普拉格雷中间体,利伐沙班中间体,帕潘立酮中间体,4利培酮中间体,比阿培南侧链,沙克列汀中间体,拉帕替尼中间体。4．进厂安全教育安全第一，很多药品皆是有毒且易挥发的，穿好防护服，戴好防护手套，口罩，必要时候必须戴防毒面具；任何操作必须通风橱内进行，实验室内必须穿戴防护服和防护手套，禁止在实验室内喝水和食用任何事物，遵纪守法，为他人的生命安全负责。5．实验内容上海同昌生物医药科技有限公司实验研发三室做相关产品的合成工艺研究和改进；Tw701系列产品的研发；Tw201系列产品的合成改进；拉帕替尼合成工艺研究。5拉帕替尼合成工艺研究摘要报道了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(1)的合成工艺研究。以6-碘喹唑啉-4-酮(3)为起始原料，依次经氯化反应(收率88%)、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应(收率96%)、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化(收率94%)、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87%)和四氢呋喃-水(8∶2)结晶(收率70%)等5步操作制备目标产物1，总收率48%。各中间体和目标产物经1HNMR、13CNMR、ESI-MS表征。在工艺优化中革除了柱色谱及对环境不友好的过量氯化剂、含卤溶剂，采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂。所研制的合成工艺路线各步收率均较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件，预期适合工业化生产的要求。关键词拉帕替尼;酪氨酸激酶抑制剂;合成工艺;分子靶向治疗;抗肿瘤药中图分类号TQ460.31文献标识码A文章编号1000－5048(2010)04－0317－04PracticalsynthesisoflapatinibZHANGQing-wen1*，ZHOUHou-yuan1，YOUQi-dong2＊＊1DivisionofMedicinalChemistry，ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200437;2SchoolofPharmacy，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，ChinaAbstractThispaperdealswiththedevelopmentofapracticalprocessforlapatinibtosylatemonohydrate(1)，amolecule-targetedantitumoragent.Thetargetproduct1wassynthesizedfromcommerciallyavailable6-iodoquinazolin-4-one(3)inafive-stepprocesswithanoverallyieldof48%viachlorination(88%yield)，palladiumcarboncatalyzedSuzukicouplingwith5-formyl-2-furylboronicacid(96%yield)，reductiveaminationwith2-(methylsulfone)ethylamine(94%yield)，saltformationwithp-toluenesulfonicacidmonohydrate(87%yield)，andfinal6crystallizationfromTHF-water(8∶2)(70%yield).Theintermediatesandthetargetproductwerecharacterizedbymeltingpoints，1HNMR，13CNMR，andESI-MS.Duringouroptimizedprocess，chromatography，largeexcessofchlorinatingagentandhalogenatedsolventthatareunfriendlytotheenvironmentwereallremoved;expensiveanddifficult-to-handlehomogeneouscatalystwassuccessfullysubstitutedwithheterogeneouscatalystpalladiumcarbonwhichcouldberecoveredeasily.Inconclusion，thisstreamlinedsyntheticprocessoflapatinibtosylatemonohydrate(1)highlightsexcellentyieldinalmosteveryprocedure，easeofoperation，robustness，aswellasgreenchemistry，andthusshouldbeamenabletolarge-scaleproduction.Keywordslapatinib;tyrosinekinaseinhibitor;syntheticprocess;molecule-targetedtherapy;antitumoragentsThisstudywassupportedbyChinaNationalKeyHi-TechInnovationProjectfortheR＆DofNovelDrugs(No.2009ZX09301-007);andtheBasicResearchKeyProgramofShanghaiMunicipal(No.09JC1413200)蛋白激酶调控细胞中大多数的信号转导，在细胞的生长、代谢、分化和凋亡中扮演着重要角色。蛋白激酶失调可导致肿瘤、糖尿病和炎症等一系列重要疾病。因此，蛋白激酶靶向抑制剂成为近年来药物发现的一大热点，据估计约有1/3的药物发现项目以蛋白激酶为靶标［1］。迄今上市的小分子蛋白激酶抑制剂包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(geftinib)、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、temsirolimus、everolimus和pazopanib。拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(lapatinibditosylatemonohydrate，1)，商品名为Tykerb，化学名为N-［3-氯-4-［(3-氟苯基)甲氧基］苯基］-6-［5-［［［2-(甲磺酰基)乙基］胺基］甲基］呋喃-2-基］-4-喹唑啉胺二(4-甲基苯磺酸)盐一水合物，是一种新型的分子靶向抗肿瘤药，由葛兰素史克公司于2007年在美国率7先上市，用于联合用药:合用卡培他滨治疗过度表达2型人表皮受体(HER2)的晚期或转移性乳腺癌，合用来曲唑治疗过度表达HER2、激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经期患者。拉帕替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和HER2双重抑制剂，解离半衰期≥300min［2］。1化学部分葛兰素史克公司的Petrov等［3］报道了拉帕替尼及其衍生物的合成:以4-氯-6-碘喹唑啉(3)为起始原料，经与3-氯-4-［(3-氟苯基)甲氧基］苯胺(4)的亲核取代反应、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应、还原胺化等3步反应合成目标化合物。季兴等［4］为了克服制备化合物3环境污染的问题，设计了基于Dimroth重排的新路线制备中间体5碱基:2-氨基-5-碘苄腈在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)中回流缩合成脒，再在乙酸中回流进行Dimroth重排得到5碱基(路线1虚线部分)。本文通过文献调研和预实验确定采用以商业化供应的6-碘喹唑啉-4-酮(2)为起始原料的合成工艺路线(路线1实线部分)。关于化合物3的制备文献主要有3种方法:第1种，以DMF为催化剂在氯化亚砜中制备［5］，污染严重，需柱色谱纯化，收率仅66%;第2种，在1，2-二氯乙烷中以DMF为催化剂、以过量两倍以上的草酰氯为氯化剂［6］，虽然收率达99%，但是大量使用有毒有害的含卤溶剂;第3种，在含有三乙胺的8倍摩尔当量的氧氯化磷中制备，三废严重，收率仅40%［7］。本文参照Nishino等［8］报道的改进方法，在含有1.2倍摩尔当量氧氯化磷和三乙胺的甲苯中反应，通过过滤和碱水打浆即可得到结晶性的化合物3，收率达88%，克服了上述工艺路线的缺陷。化合物3与4在异丙醇中回流即可得到N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐(5)，收率96%。由化