慢性乙型肝炎防治指南_2015年版

中华实验和临床感染病杂志(电子版)2015年10月第9卷第5期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),October2015,Vol.9,No.5·570·本指南为规范慢性乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及CHB其他治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关CHB的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在CHB诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决CHB诊治及管理中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）。一、术语1.慢性HBV感染（chronicHBVinfection）：HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。2.慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。3.HBeAg阳性慢性乙型肝炎（HBeAgpositivechronichepatitisB）：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2015.05.001HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4.HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBeAgnegativechronichepatitisB）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5.非活动性HBsAg携带者（inactiveHBsAgcarrier）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分＜4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。6.乙型肝炎康复（resolvedhepatitisB）：既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT在正常范围。7.慢性乙型肝炎急性发作（acuteexacerbationorflareofhepatitis）：排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常上限（ULN）10倍以上。8.乙型肝炎再活动（reactivationofhepatitisB）：在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/ml，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/ml，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/ml。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。9.HBeAg阴转（HBeAgclearance）：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。·指南·慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会表1推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐中华实验和临床感染病杂志(电子版)2015年10月第9卷第5期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),October2015,Vol.9,No.5·571·10.HBeAg血清学转换（HBeAgseroconversion）：既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转、出现抗-HBe。11.HBeAg逆转（HBeAgreversion）：既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。12.组织学应答（histologicalresponse）：肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低≥1分。13.完全应答（completeresponse）：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。14.临床治愈（clinicalcure）：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变。15.原发性无应答（primarynonresponse）：核苷（酸）类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/ml或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2log10IU/ml。16.应答不佳或部分病毒学应答（suboptimalorpartialvirologicalresponse）：NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度＞2log10IU/ml，但仍然可以检测到。17.病毒学应答（virologicalresponse）：治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。18.病毒学突破（virologicalbreakthrough）：NAs治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19.病毒学复发（viralrelapse）：获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均＞2000IU/ml。20.临床复发（clinicalrelapse）：病毒学复发并且ALT＞2×ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。21.持续病毒学应答（sustainedoff-treatmentvirologicalresponse）：停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。22.耐药（drugresistance）：检测到和NAs相关的HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（genotypicresistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（phenotypicresistance）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（crossresistance）。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为多药耐药（multidrugresistance）。二、流行病学和预防（一）流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%[2-3]。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[4]。由于乙肝疫苗免疫普及，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升[5]。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%[6-7]。据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例[8]。2014年中国疾病控制中心（CDC）对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播[9]。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射，特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播[10]。母婴传播主要发生在围产期，大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液，随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已明显减少[10]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播[9]。（二）预防1.乙肝疫苗预防：接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效的方法。乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿[11]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙肝疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2及第3针疫苗。新生儿接种第一针乙肝疫苗要求在出生后24h内，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧中华实验和临床感染病杂志(电子版)2015年10月第9卷第5期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),October2015,Vol.9,No.5·572·肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙肝疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[12]。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙肝疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[13-14]。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[10]。HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素[13]。HBVDNA水平较高（＞106IU/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率[14-17]。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBVDNA高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗——妊娠相关情况处理”。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙肝疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母乙肝疫苗或20μg仓鼠卵巢细胞（Chinesehamsterovary，CHO）重组乙肝疫苗；对成人建议接种3针20μg重组酵母乙肝疫苗或20μgCHO重组乙肝疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙肝疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[18]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但