TSB模拟生产验证方案(冻干粉针2号车间)

验证文件文件名称TSB模拟灌装验证方案文件编号VP-3193-2009验证类型工艺验证制定人生产车间制定日期审核人制造部审核日期QC主任QA主管批准人质管部部长批准日期目录一、验证对象........................................................................1二、验证目的........................................................................1三、验证组织机构及人员安排.............................................1四、验证时间安排................................................................2五、验证内容........................................................................21.概述................................................................................22.生产工艺流程.................................................................33.验证方法.........................................................................54.TSB验证风险评估和防范措施...................................215.再验证周期...................................................................22六、评价及建议..................................................................22Page1of22一、验证对象验证对象为冻干粉针2号车间一楼生产线（10ml）TSB无菌模拟灌装生产过程。二、验证目的我车间一楼生产线新投入使用，为了证明在现有生产条件中冻干制剂灌装过程所采用的方法和规程的防止微生物污染的水平均达到国家GMP的要求，特进行本次验证。三、验证组织机构及人员安排1.组织职责1.1.质量管理部（1）验证文件的批准。（2）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（3）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。（4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。（5）验证文件的归档工作。（6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。（7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。（8）涉及到的仪器仪表的校验。1.2.制造部（1）负责对验证文件的审核工作。（2）需要时与相关部门的协调工作。1.3.车间（1）负责对验证文件的起草工作。（2）组织生产人员按照验证计划进行实施。（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。1.4.物资供应部按照验证物资采购计划进行物资采购2.组织结构2.1.验证领导小组Page2of22部门姓名职务验证职务质管部质管部长验证总负责人QA负责人验证领导小组组员QA审核人QC负责人制造部制造部长技术主管设备主管供应部供应部长2.2.验证实施小组部门姓名职务验证职务制造部车间主任验证实施小组组长班长验证实施小组组员班长班长工艺员化验员化验员质管部质检员质检员计量员四、验证时间安排现于2009年月日开始进行连续三批TSB模拟灌装试验，每台冻干机的试验批量为8000瓶（四台冻干机）。拟验证时间：2009.7.25～2009.8.25五、验证内容1.概述冻干粉针剂2号一楼生产线，总面积约3500平方米，其中百级层流覆盖面积约80平方米，万级区面积约700平方米。车间于2008年由武汉设计院进行设计，整体布局及人物流布置合理。车间内部采用了国际先进生产设备，包括德国B+S洗瓶灌装联动线，意大利FEDEGARI胶塞处理机，四台德国STERISFCM300D型冻干机，以及干热、湿热灭菌柜等，具有3600万支/年的生产能力；此次四台冻干机全部参Page3of22与验证，每台冻干机验证批量为8000瓶，总批量32000瓶；验证时间为10小时的无菌灌装过程。本方案实施前，车间主要生产用设备、公用设施已进行了验证，此次验证方案的实施将为今后一楼生产线冻干粉针剂生产提供可靠保障。2.生产工艺流程干燥冷却超声水气灭菌隧道灭菌灭菌冷却干燥称量配液预处理反渗透电渗析清洗饮用水丁基胶塞铝盖西林瓶胰酪胨大豆肉汤培养基Page4of22灌装半加塞冻干机中25℃保持2小时全压塞、出柜10000级100级除菌过滤一般区灯检Page5of223.验证方法3.1.厂房与设施及主要生产设备的验证文件文件编号标题V-4245-2009厂房验证V-4289-2009百级层流系统验证V-4217-2009纯化水系统验证V-4288-2009臭氧消毒系统验证V-4219-2009注射用水系统验证V-4256-2009300L配制罐验证V-4264-2009FFV8024灌装机系统验证V-4263-2009DHT40125隧道烘箱验证V-4258-2009FOF5/1A胶塞机验证V-4266-2009FCM300D-1冻干机验证V-4267-2009FCM300D-2冻干机验证V-4268-2009FCM300D-3冻干机验证V-4269-2009FCM300D-4冻干机验证V-4259-2009XG1.GWA-1.0B湿热灭菌柜验证（33-01-04）V-4260-2009XG1.GWA-1.0B湿热灭菌柜验证（33-01-05）V-4261-2009XG1.GWE-0.6湿热灭菌柜验证（33-01-10）V-4257-2009CF1300干热灭菌柜验证生产用检验仪器:序号仪器名称用途仪器编号合格期限1电子台秤(原辅料称量)原辅料称量NO:11271027262009.3.11～2010.3.102PH计（配制工段）配制液pH值调节NO:12263370042008.11.4～2009.11.33PH计（车间化验室）中间体检测NO:12263970062008.11.4～2009.11.34培养箱培养基培养NO:5070112008.11.4～2009.11.3上述相关验证为产品的工艺验证、产品的无菌生产提供了可靠保证。3.2.相关标准操作规程Page6of22编号名称3-20030-01配制岗位操作规程3-20031-01西林瓶清洗、灭菌岗位操作规程3-20032-01丁基胶塞处理岗位操作规程3-20033-01灌装、半加塞岗位操作规程3-20034-01冷冻干燥岗位操作规程3-20035-01轧盖岗位操作规程3-20038-01配制系统清洁、灭菌规程3-20039-01FAU8000西林瓶清洗机/DHT40125灭菌隧道烘箱清洁消毒规程3-20040-01FOF5/1A型全自动胶塞清洗机清洁、灭菌规程3-20041-01灌装、半加塞系统清洁、灭菌规程3-20042-01FCM300D型冷冻干燥机清洁、灭菌规程3-20043-01RVB4090轧盖机清洁、消毒规程3-20015-01灭菌柜清洁、消毒规程3-20016-01无菌区清洁、消毒规程3-20017-01无菌消毒剂配制操作规程3-20018-01过滤器完整性检测操作规程3-20020-01灌装生产联动线出现故障（或停电）时采取的应急措施3-20021-02无菌培养基模拟分装试验操作规程3-20022-01冻干粉针2号车间人员净化程序3-20023-01冻干粉针2号车间工作服、鞋的清洁、灭菌、运送规程3-20024-01冻干粉针2号车间洁净区定员管理规程3-20025-01冻干粉针2号车间注射用水换热器管理规程3-20027-01冻干粉针2号车间厕所管理规程3-20028-01联锁门管理规程3.3.TSB模拟验证前准备3.3.1人员培训：对各岗位人员进行针对性培训，并形成培训记录与参加TSB模拟灌装验证的人员名单一起附入验证报告中；Page7of223.3.2根据洁净室(区)微生物的检查标准操作规程（5-00022-09）对灌装间环境进行检测；3.3.3按操作人员手和操作服的微生物监测标准操作规程（5-00019-03）对操作人员的工作服及手套表面的微生物进行检测；3.3.4对洁净室的静压差进行检查（洁净级别不同的房间静压差5pa，洁净室（区）与一般区压差10pa）。检测项目批号检测结果检测人复核人灌装间沉降菌检测结果检测项目批号被取样人检测结果检测人复核人操作人员手套检测项目批号被取样人检测结果检测人复核人操作人员无菌服Page8of22检测项目批号检测结果检测人静压差测试结果检测结果见附件一3.3.1处理后丁基胶塞、西林瓶细菌内毒素检查分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次从胶塞振荡轨道中任取5个胶塞，样品编号为A1、A2、A3、A4、A5，分别放入灭菌合格的100ml无菌输液A型瓶中，并加入约100ml灭菌注射用水，盖紧瓶塞按细菌内毒素检查法（5-02043）进行检查。分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次任取灭菌后的西林瓶5只，样品编号为B1、B2、B3、B4、B5，加入约5ml灭菌注射用水，加盖分装试验用胶塞，轧盖，按细菌内毒素检查法（5-02043）进行检查。合格标准：内毒素小于0.25EU/ml批号：检测项目：结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5批号：检测项目：Page9of22结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5批号：检测项目：结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞A1A2A3A4A5西林瓶B1B2B3B4B5检测结果见附件二3.3.2处理后丁基胶塞、西林瓶无菌检查分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次从胶塞振荡轨道中任取5个胶塞，样品编号为C1、C2、C3、C4、C5，分别放入灭菌合格的100ml无菌输液A型瓶中，并加入约100mlPage10of22灭菌注射用水，盖紧瓶塞按无菌检查法（5-02047）进行检查。分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌装结束时取样，每次任取灭菌后的西林瓶5只，样品编号为D1、D2、D3、D4、D5，加入约5ml灭菌注射用水，加盖分装试验用胶塞，轧盖，按无菌检查法（5-02047）进行检查。合格标准：无菌检查无菌批号：检测项目：结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3D4D5批号：检测项目：结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3Page11of22D4D5批号：检测项目：结果样品编号取样时间取样人检测结果检测人复核人丁基胶塞C1C2C3C4C5西林瓶D1D2D3D4D5检测报告见附件三3.4.培养基的准备及无菌分装、模拟冻干过程胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）按照培养基生产厂商的要求，以TSB32.3g，加1L注射用水的比例进行配制体积约140L，TSB4522g的溶液（以40000瓶计算），充分搅拌溶解，用蠕动泵通过平板过滤器打入配料罐中灭菌（121℃，40min），将灭菌后的TSB配制液通过装有两只筒式滤芯的配制、过滤系统，然后在灌装机的数控器上调节好装量（3.5ml）进行TS