药物性肾损伤-2017-8-17

Druginducedkidneydisease(DIKD)药物性肾损伤2017-08-17由药物引起的肾脏结构或功能的损害，临床表现称为药物性肾损害，主要表现为肾毒性反应、过敏反应、肾血流动力学改变和尿路机械性阻塞。定义社区AKI患者30个每10万人（需透析）、522个每10万人（不需透析）其中接近20%来源于药物性肾损伤住院AKI患者22%成年人和34%儿童30%重症患者（四分之一有经历肾毒性医疗暴露）药物与26%住院患者AKI相关流行病学占体重0.4%的肾脏，每分钟承受25%血液肾脏血流丰富细胞表面积大内皮细胞和肾小管上皮细胞药物性抗原-抗体复合物、毒性物质逆流倍增系统浓缩尿液同时也浓缩了药物在肾脏耗氧量大代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量增加，易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害潜在肾脏疾病大于60岁女性低白蛋白糖尿病心脏疾病血管内容量不足使用多个肾毒性药物肾的因素其他因素患者因素肾脏药物暴露直接肾毒性免疫效应肾毒性药物的组合使用尿液中不溶物产生细胞内毒素浓度上升（转运体抑制）药物的肾毒性急性肾损伤（AKI）为肾损伤出现于用药后七天内急性肾脏疾病（AKD）肾损伤出现于用药后7-90天内慢性肾脏病（CKD）为用药90天后出现的肾脏损伤使用KDIGO定义,药物暴露后出现的肾损伤可以分为急性(1-7天)，亚急性(8-90天)和慢性(90days)药物引发肾毒性时长急性肾损伤的诊断标准肾小管上皮细胞变性坏死急性肾小管坏死ATN渗透性肾病以免疫机制介导的肾小管-间质炎症反应为主急性间质性肾炎AIN慢性间质性肾炎CIN不溶性钙盐在肾小管沉积肾钙质沉着症某些药物在肾小管内结晶造成肾小管内阻塞及肾小管-间质炎症反应结晶性肾病药物引起肾损害的机制肾前性因素血管收缩两性霉素、环孢素、他克莫司肾性因素肾小球血流动力学改变ACEI、ARB、NSAIDs剂型肾小管细胞毒性氨基糖苷类、头孢菌素、利福平、两性霉素、喷他脒、NSAIDs、造影剂、膦甲酸、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、地达诺新、拉米夫定急性间质性肾炎青霉素、磺胺类、利福平、头孢菌素、环丙沙星、苯妥英、NSAIDs、磺胺类利尿剂、PPIs、依法韦仑渗透性肾病甘露醇、免疫球蛋白、右旋糖酐肾后因素结晶沉积阿昔洛韦、甲氨蝶呤、磺胺类、茚地那韦横纹肌溶解他汀类、海洛因、乙醇、摇头丸、可卡因adversedrugreactionbulletin2007245:939-942根据肾结构区分药物类别药物肾毒性抗菌药物氨基糖苷类急性肾小管坏死β-内酰胺急性间质性肾炎头孢菌素急性肾小管坏死喹诺酮类急性间质性肾炎，晶体肾病利福平急性间质性肾炎磺胺类急性间质性肾炎，晶体肾病万古霉素急性间质性肾炎羧苄青霉素代谢性碱中毒青霉素G肾小球性肾炎喷他脒急性肾小管坏死四环素急性肾小管坏死抗精神病氟哌啶醇横纹肌溶解锂剂慢性间质性肾炎，肾小球肾炎，横纹肌溶解症抗惊厥药苯妥英急性间质性肾炎，尿崩症抗高血压ACEI急性肾损伤ARB急性肾损伤抗风湿性姚青霉胺肾病综合征抗病毒阿昔洛韦急性间质性肾炎，晶体肾病茚地那韦急性间质性肾炎，晶体肾病更昔洛韦晶体肾病精神兴奋剂甲基苯丙胺横纹肌溶解降脂药他汀类横纹肌溶解降尿酸丙磺舒水晶肾病，肾病综合征别嘌呤醇急性间质性肾炎止痛药萘普生急性和慢性间质性肾炎，急性肾小管坏死，肾小球肾炎对乙酰氨基酚慢性间质性肾炎，急性肾小管坏死阿司匹林慢性间质性肾炎苯那西丁慢性间质性肾炎JRenalInjPrev.2015;4(3):57-60根据药物类别区分药物类别药物肾毒性镇静催眠药苯二氮卓类横纹肌溶解造影剂造影剂急性肾小管坏死抑酸药兰索拉唑急性间质性肾炎奥美拉唑急性间质性肾炎泮托拉唑急性间质性肾炎雷尼替丁急性间质性肾炎西咪替丁急性间质性肾炎碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺近端肾小管性酸中毒双膦酸盐帕米膦酸酸肾小球肾炎免疫抑制环孢菌素急性肾小管坏死，慢性间质性肾炎，血栓形成，微血管病变他克莫司急性肾小管坏死麻醉止痛剂可卡因横纹肌溶解美沙酮横纹肌溶解利尿剂呋塞米急性间质性肾炎噻嗪类急性间质性肾炎抗组胺苯海拉明ARB抗肿瘤顺铂慢性间质性肾炎环磷酰胺出血性膀胱炎干扰素α肾小球肾炎甲氨蝶呤晶体肾病丝裂霉素C血栓性微血管病变抗真菌两性霉素B急性肾小管坏死，远端肾小管性酸中毒抗抑郁药物阿米替林横纹肌溶解抗血小板氯吡格雷血栓性微血管病激素皮质激素代谢性碱中毒，高血压肌松药奎宁血栓性微血管病磺脲类氯磺丙脲低钠血症，综合征ADH分泌不良JRenalInjPrev.2015;4(3):57-60根据药物类别区分其他诊断尿中的N-乙酰基β-D-氨基葡萄糖苷酶,γ-谷氨酰转肽酶,谷胱甘肽S-转移酶和IL-18是近段小管损伤的标记物KIM-1，缺血性肾小管坏死(ATN)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)缺血性肾损伤一般GFR的降低导致的Scr和BUN的升高肾小管功能的改变不伴随肾小球滤过功能的改变症状特别是门诊患者可能会有乏力、厌食、呕吐、呼吸短促或水肿表现体征使用放射造影剂、NSAIDs和ACEIs患者早期毒性症状为降低的尿量导致液体过载和高血压近端肾小管损伤：代谢性酸中毒伴有尿高碳酸氢钠，尿糖;并且由于尿损失增加而导致血清磷酸盐，尿酸，钾和镁降低远端肾小管损伤：不能最大限度地浓缩尿液导致的多尿，尿液酸化障碍引起的代谢性酸中毒和钾分泌受损的高钾血症实验室检查肾功突然降低定义为48h内Scr升高≥0.3mg/dl(27μmol/L)，7天内与基线值相比升高1.5倍，尿量降低≤0.5ml/kg/h超过6h临床表现1.药物暴露至少先于肾损伤出现前1天2.对于怀疑引起肾损的药物具有根据作用机制、代谢和免疫原性的生物学可靠性3.在药物暴露期间完整的数据（包含但不限于并发症，增加的肾损害暴露，手术操作，血压和排尿量）以考虑伴随的风险和其他肾毒性剂的暴露。4.归因药物与临床表现之间关系的强度应以药物暴露持续时间，满足的主要和次要标准的程度以及损伤的时间过程为依据。建议Scr为发生药物性肾损伤90内最低值作为参考值，对于药物引发的CKD，建议超过90天的Scr作为参考值如何判断药物与肾损伤相关预防药物肾损伤的原则认清潜在肾毒性药物和增加肾毒易感性的风险因素避免或停止使用肾毒性物质物质根据肾功能精确的调节药物剂量小心并充分的水化保证高尿流速肾小管表皮细胞损伤血流动力学介导的肾损伤阻塞性肾损伤肾钙质沉着症肾结石肾小球疾病肾小管间质性肾炎肾血管炎、血栓和胆固醇栓子临床类型肾小管表皮细胞损伤急性肾小管坏死氨基糖苷类放射造影剂顺铂、卡铂两性霉素B环孢素、他克莫司阿德福韦、西多福韦、替诺福韦喷他脒膦甲酸唑来膦酸渗透性肾病甘露醇右旋糖酐静注免疫球蛋白ATN是最常见的药物性肾脏损害，通常表现近端小管和远端小管上皮细胞的变性、坏死，包括肾小管肿胀、刷状缘脱落、空泡形成、细胞核增大及多形核、细胞坏死和凋亡肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死（ATN）PerazellaMA．Drug-inducednephropathy:anupdate．ExpertOpinDrugSaf，2005，4(4):689-706．肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-氨基糖苷发生率10-25%，重症患者58%（取决于肾毒性定义、药物选择和人群风险因素）临床表现发生于用药5-7天后进行性的Scr和BUN的升高和肌苷清除率的降低，通常尿量正常，停止使用后肾功能通常可完全恢复，少数患者可发生严重AKI病理生理学近端小管表皮细胞高的药物浓度累积，产生活性氧造成线粒体损伤导致细胞凋亡坏死。毒性大小新霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星风险因素剂量过大、与其他肾毒性药物组合使用、患者机体状态预防换用头孢、喹诺酮类抗生素；避免容量不足；限制总剂量；避免共用其他肾毒性药物；使用α硫辛酸、维E、和N乙酰半胱氨酸等抗氧化剂处理停用或调整剂量；停用其他肾毒性药物；保证患者充分水化和血流动力学稳定；可短期使用RRT与病人易感条件相关预先存在的肾脏疾病糖尿病年龄增加营养不良休克革兰氏阴性菌血症肝病低蛋白血症阻塞性黄疸脱水低血压低钾、镁与肾毒性药物发挥协同效应环孢素两性霉素B万古霉素利尿剂碘化放射造影剂顺铂NSAIDs与氨基糖苷配伍相关：总累积剂量大长期治疗谷浓度超过2mg/L的最近氨基糖苷治疗史氨基糖苷的危险因素肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-氨基糖苷发生率2%（肾功正常）-17%（肾功受损），重症患者23-50%（取决于肾毒性定义、使用药物和人群风险因素）临床表现发生于用药1-2天后，Scr峰值在暴露后3-4天达到峰值，7-10天恢复。高危患者出现不可逆少尿AKI常需要透析，分泌尿钠比例低常小于1%病理生理学低血压和血管收缩造成的肾脏缺血（血流降低25%，氧分压降低50%）和直接肾毒性风险因素eGFR＜60、降低肾脏血流（心衰、脱水和低血压），动脉粥样硬化，糖尿病，高剂量造影剂，合用其他肾毒性药物以及改变血流动力学药物（NSAIDs和ACEI)预防换用超声、非造影NMR和核医学扫描；使用低渗造影剂；充分水化处理无特异性治疗，密切监测肌苷、电解质和容量体积肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-造影剂干预推荐推荐等级造影剂最小化造影剂体积/剂量A-1使用非碘造影剂A-2使用低渗或等渗造影剂A-2药物避免同时使用潜在肾毒性药物如NSAIDs、氨基糖苷类药物A-2等渗NaCl（0.9%）在造影剂暴露前3-12h开始输注，并在暴露后持续输注6-24hA-1根据需要，以1-1.5mL/kg/h灌注调整暴露后维持尿流速率≥150mL/h在紧急情况下，在使用造影剂前1小时开始，以3mL/kg/h开始输注，造影剂暴露后以1mL/kg/h持续输注6小时N-乙酰半胱氨酸每12小时口服600-1200mg口服（PO），先前开始4次（即造影剂暴露前1次剂量和暴露后3次剂量）B-1预防造影剂肾损伤的建议肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-造影剂发生率顺铂肾毒性可见于1/3化疗患者，卡铂毒性低于顺铂临床表现24h内可出现肾小管重吸收和尿液浓缩受损，引起多尿，Scr升高见于给药72-96后，峰值出现于10-14天后，21天开始恢复，剂量依赖并有累积效应，低镁血症。病理生理学主要发生在近端小管对顺铂的摄入累积引起信号通路激活引发的细胞损伤坏死风险因素大于65岁，脱水，既往肾脏疾病，同时使用肾毒性药物，肾脏放疗，大的累积剂量和酗酒预防降低剂量和给药频次，与其他化疗药物联合应用，避免同用肾毒性药物，用前高血容量，充分水化，给药期间保证尿量100-150ml/h，氨磷汀处理随时间和支持治疗部分恢复肾功，密切监测肾功，在纠正低钾和低钙血症前要先纠正低镁血症肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-顺铂肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-两性霉素B发生率30-80%（取决于累积剂量240mg-5g）临床表现发生于给药累积剂量2-3g后，出现非少尿的肾小管钾、钠、镁；尿浓缩受损和远端肾小管酸中毒，肾小管功能紊乱常出现于用药1-2周后。病理生理学通过和小管表皮细胞膜的麦角甾醇作用引起直接肾毒性；引起入球小动脉收缩引起肾血流量和GFR降低，造成缺血性小管损伤风险因素大的累积剂量、短输注时间、容量不足、低血钾、老年、同用利尿剂和万古霉素、环孢素等其他肾毒性药物预防低的阈值：连续2天肌苷上升至2mg/dL（177μmol/L）；使用脂质体；限制累积剂量；延长输注时间；患者充分水化（用前和使用时输注生理盐水）；避免同用其他肾毒性药物，N-乙酰半胱氨酸（600mgPOq12h）处理停用并换用其他抗真菌药物，肾功可以部分恢复，用药期间密切监测肾功指标肾小管表皮细胞损伤-渗透性肾病常见物质甘露醇低分子量右旋糖酐羟乙基淀粉放射造影剂蔗糖、麦芽糖、丙二醇临床症状和病理生理学症状轻微尿液分析可见肾小管尿蛋白和液泡小管细胞，免疫球蛋白引发AKI常出现在2-4天后至2周，毒性由管壁细胞摄入有毒物质引起管壁细胞膨胀，引起阻塞。风险因素大剂量，既往肾脏病，缺血，老年，同用其他肾毒性药物血流动力学介导的肾损伤通常定义为肾前性肾脏对血流量敏感血流量取决于入球小动脉和出球小动脉肾脏小动脉对血管紧