作军-国外药品质量受权人制度概述

国外药品质量受权人制度概述浙江省局安监处董作军2内容О国外实施受权人制度基本情况欧盟受权人制度概述WHO对受权人的有关规定美国FDA对产品批放行的有关规定О国外对受权人的理解认识О国外受权人面临的挑战和未来О欧盟实施受权人制度带给我们的启示3受权人的称呼ОQualifiedPerson－欧盟法令和GMP指南中的表述－字面意思：具备资质的人ОAuthorizedPerson－WHO和PIC/SGMP中的表述－字面意思：接受授权的人两种称呼含义相同注意是“受权人”，而非“授权人”4国外实施受权人制度基本情况О欧盟－从1975年开始引入（欧盟法令、GMP、各成员国法律、指南）ОWHOGMP，1997年关于受权人作用和职责的解释性文本ОPIC/SGMP，与WHOGMP非常相似澳大利亚GMP（PIC/S成员国）О美国－未实施О受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法律形式强制实施，已有30多年历史ОWHO和PIC/SGMP属指导（推荐）性GMP6PIC/SОPIC:国家间法律条约，1970年由欧洲自由贸易联合体（EFTA）创立ОPICscheme：始于1995年的非正式协议，参与的官方（监管机构）由其GMP检查员作为代表ОPIC和PICS平行运作，合称PIC/SО目前共有35个成员国，另外还有4个合作伙伴：欧洲药品质量理事会(EDQM)、欧盟药物评价委员会（EMEA）、联合国儿童基金会（UNCF）和世界卫生组织（WHO）。ОPIC/S的工作目的是促进成员国政府药品监管机构在GMP检查领域的建设性合作。7欧盟受权人制度概述О实施的背景和目的О制度的主要内容受权人制度的法律体系受权人的法律地位受权人的职责受权人的资质要求受权人的批准和管理各成员国实施情况8欧盟的发展历程О欧盟(EuropeanUnion)是在欧洲共同体基础上发展来的，历经5次扩大，目前共有27个成员国。О1951，德、法、意大利、比荷卢在巴黎签订了建立欧洲煤钢共同体条约，1957年，欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体成立（《罗马条约》）О1965年，三个共同体机构合并，统称欧洲共同体9О1957年《罗马条约》申明，各成员国“决心在欧洲各国人民之间建立愈益密切的联合基础”，“消除分裂欧洲的壁垒”，“保证它们国家的经济和社会的进步”。“不断改善人民的生活和就业的条件”，“保证稳定”，并“通过共同贸易政策”，“为逐步废止国际交换的限制作出贡献”。О欧盟铭言：“多元一体”О经济、外交安全、内政司法一体化10О欧盟实施受权人制度的初衷和主要目的，是标准化进程的一部分，是为了统一整个欧盟的药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域内药品的自由采购和销售。О如果各企业负责产品放行的人员接受了同等标准的教育并根据他们的专业知识按照相同的标准对产品进行评估，那么药品质量标准就可能达到一致。11欧盟药品管理的法律体系三级法律体系О区域法令法规О技术规范О技术指南和对一些法规条款所作出的解释。（成员国法律）法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施12受权人制度的法律体系О区域法令2001/83/EC(人用药)2001/82/EC（兽药）2001/20/EC（临床试验用药物）2004/24/EC（2001/83/EC增补：传统注册草药产品）О技术规范：欧盟GMP（附录13、附录16）О成员国法律13有受权人要求的领域О人用药品的生产О临床试验药物的生产О兽药的生产1475/319/EEC法令（制药法令）О1975年颁布，首次引入受权人的概念，要求受权人对批产品出具合格证明О每个生产许可持有者必须有一个受权人，这个受权人必须达到一定的教育和专业水准。受权人负责确保每批药品按照产品许可中规定的程序进行生产、包装和检查，还必须对批准（放行）的批产品进行登记或记录，证明确实完成了这些检查。152001/83/EC法令（综合制药法令）О2001年颁布，延续75/319/EEC中有关受权人的要求并且更加全面细致。第41条－生产许可申请人必须至少有一名受权人为其服务第48条－各成员国应采取措施确保生产许可持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务第49条－受权人的教育背景和实践经验第51条－受权人的职责第52条－各成员国应采取措施确保受权人履行职责162001/20/ECО要求成员国确保临床试验药物（IMP）生产商有相应的生产许可且拥有至少一名受权人的服务О受权人负责确保EC/EEA内生产的每一批IMP的生产和检查符合GMP原则和指南。17英国О药品法ОGMP（《药品生产及销售的法规和指南》，俗称橙色指南）О《制药行业中受权人行为守则》（从两个药品法案-MedicinesActLeaflet45、69演变而来）《制药行业受权人要求具有的知识及实践经验指导：学习指南》1978年制定，经三次修订18受权人的定义О欧盟GMP附录16术语受权人：2001/83/EC第48条和2001/82/EC第52条所定义的人员。О2001/83/EC第48条各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务。О无完整定义，通过法律来界定19受权人的法律地位О受权人是取得生产许可的前提条件2001/83/EC法令第41条要取得生产许可，申请人至少应符合以下要求：(a)应详细说明将要生产或进口的药品和药物剂型，同时列明生产和/或检验的地点;(b)为生产和进口上述产品，申请人应根据第20条的规定拥有足够且合适的厂房、生产和检验设备，符合各成员国关于在药品生产、检验和储存方面的法定要求；(c)至少有一名受权人按照第48条要求为其服务20英国《药品生产及销售的法规和指南》О所有被批准产品的生产商或批发商（进口）许可证持有者都必须配备受权人，并必须在其许可证上注明受权人的姓名。21О受权人签发合格证明是产品放行销售的前提条件法令第51条任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求欧盟GMP附录16对于每一批要在EC/EEA（欧委会、欧洲经济区）销售、供应或出口的最终产品，在放行之前都必须由受权人证明合格。22О生产许可持有人、各成员国主管当局都有责任确保受权人履行职责，受权人履行职责受到法律保护第46条生产许可的持有者应确保受权人能按规定履行其职责第48条各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务第51条各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉23О法律责任欧盟GMP:制造许可持有人以及受权人有额外法律责任。24小结О受权人具有明确而重要的法律地位要取得生产许可必须有受权人产品放行必须由受权人签发合格证明受权人履行职责受到法律保护受权人承担额外的法律责任25受权人的职责(Responsibility/Role)法令第51条1.各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉，从而确保：(a)在成员国内生产的每一批药品都按照该成员国的法规进行生产和检验，并与上市许可的要求相一致。(b)当药品来源于第三国时，无论该产品是否在欧共体内生产，每一批产品都必须经过一个成员国的全项定性分析、至少对所有活性成分的定量分析，以及其它所有确保药品质量所必需的检验和检查，以符合上市许可的要求。26О如某批次的药品已在一个成员国内进行了上述检验，并由受权人签发了检验报告，则该批次药品在其他成员国销售时可不再检验。2.当药品从第三国进口时，如果欧共体与出口国已有相关协议，确保药品的生产方按照不低于欧共体的GMP标准进行生产，同时已按照第一段的第一小段（b）点中的要求在出口国进行了检验，则受权人无需再进行这些检验。273.任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求；上述放行记录或类似文档必须自产品放行之日起，按照主管当局根据该成员国法规所规定的期限进行保存，至少保存五年。28批放行的目的欧盟GMP第2部分指出，批放行的目的是：О保证在进入市场前该批产品是按照上市许可的要求、欧盟GMP或在互认协议下认为等效的第三国GMP的原则和指南，以及其它有关法规要求生产和检查的。О确保在在缺陷需要调查或进行批产品召回时，可以容易地确认证明该批产品合格的受权人及相关记录。29受权人的常规职责（RoutineDuties）欧盟GMP指南附录16：8.1受权人在批放行前出具合格证明时应确认至少符合以下要求：a.批产品及其生产符合上市许可（包括相关进口的许可）的规定。b.批产品是按照GMP生产的，或当从第三国进口时，该批产品的生产是按照至少等效于欧盟GMP的标准进行的。c.主要的生产工艺及检验过程是经过验证的，并考虑了实际生产条件及生产记录。30d.生产或质量控制中一切偏差及有计划的变更都按规定的体系由负责人批准。任何需要上市或生产许可的变更已向有关当局报告并获得批准。e.进行了所有必要的检查和检验，包括由于偏差及有计划的变更造成的一切额外的取样、审查、检验或检查。f.所有必要的生产及质量控制的记录已完成并经被授权的人员签字。g.按照质量保证体系的要求，完成了所有的审计。h.受权人还应考虑他认为和该批产品质量有关的其它一切因素。受权人常规职责如何确认文件记录1.符合上市许可主批记录和标准批记录回顾检验报告（CoA）符合性证书(CoC)2.按照cGMP生产内部和外部审计质量系统符合性证书(CoC)审计报告3.生产和检验过程经过验证内部和外部审计质量系统符合性证书(CoC)验证报告4.生产和检验过程中的偏差和有计划的变更经过批准偏差和变更控制质量系统偏差/调查报告5.进行了所有必须的检验、取样、检查主批记录产品标准批记录审核检验报告（CoA）6.生产和质量控制记录完整主批记录产品标准批记录审核检验报告（CoA）7.完成了QA要求的所有审计内部审计质量系统质量管理回顾审计报告质量管理回顾报告8.与批产品质量有关的其它因素环境监测的质量系统和关键系统关键系统报告环境监测报告32英国《制药行业中受权人行为守则》中的规定：1.这批产品符合药品上市许可与生产许可的要求。2.遵守GMP的原则和指南。3.主要生产和检验过程经过了验证。4.进行了所有必要的质量控制检查和检验，并考虑生产和包装条件，包括批记录的审核。5.在任何产品批放行前，根据明确的报告体系对生产、包装或质量控制中发生的任何变更或偏差进行了报告。336.由于变更或偏差，进行或开始进行了附加的取样、检查、检验及复核。7.所有必需的生产、包装及相关文件记录由合适的被授权人员完成并签署。8.由有经验的人员进行了定期审计、自检及抽查。9.已经考虑了所有相关因素，包括与待审核的批产品没有直接特定联系的因素（例如校验和维护记录、环境监测）3410.完全符合进口产品的法律要求。对于从欧盟/欧洲经济区以外进口的产品，受权人应该确保在欧盟/欧洲经济区内的检验满足上市许可及其它检验的要求以保证产品的质量，除非欧盟与该第三方国家的互认协议中允许接受生产商的批合格证明。受权人还应确认该药品是根据与欧盟/欧洲经济区相等同的GMP标准生产出来的。3511、受权人应认识到，当出现可疑情况时（如杂质水平增高、新杂质、环境或微生物因素、交叉污染等），需要向其它公司的各领域专家进行咨询，以强化他在相关方面的知识。12、在思考如何履行上述职责时，受权人必须考虑工作性质和工作量。在一个品种少、规模小的公司中，受权人可能可以直接完成以上部分或全部任务。在大一些的公司中，受权人就要依赖他同事的知识和经验来完成部分或全部任务。36质量管理体系О虽然受权人的职责是围绕着批放行而进行，但批放行必须依赖一个良好的质量管理体系的有效运行。О对质量管理体系的理解和认识是受权人必须具备的三大基础知识之一。因此，受权人对以下内容需要特别关注：变更控制系统投诉管理检验和生产数据的趋势分析验证和确认的计划和过程技术转移37团队О极为